Facteurs de croissance et antianémiques R. DESMARIS FORMATION IFSI 28 NOVEMBRE ET 01 DECEMBRE 2008 Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques La toxicité hématologique : la plus précoce et la plus fréquente des toxicités aiguës des médicaments cytotoxiques. Elle correspond à la destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différentiation, alors que les cellules souches autorenouvelables sont épargnées. En général, apparition 10 à 14 jours après le début du traitement et 3 semaines sont nécessaires pour retrouver une situation normale. Réversible, non cumulative, et dose-dépendante ; sauf pour les nitroso-urées, la mitomycine C, le busulfan et le carboplatine qui présentent des toxicités cumulatives, retardées et durables. Majorée par l'association de plusieurs substances myélotoxiques. Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques Cette toxicité se manifeste par une pancytopénie (leucopénie, thrombopénie et anémie) qui se traduit par : une sensibilité accrue aux infections et un risque hémorragique. Le taux de leucocytes évolue selon une courbe caractérisée par une chute régulière avec passage par un taux le plus bas appelé nadir (propre à chaque anticancéreux) puis une remontée. Les infections sont donc fréquentes chez le cancéreux et sont une cause importante de mortalité. Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques Jours ELEMENTS SANGUINS NADIR J1 CHIMIO J9 J15 Département de Pharmacie clinique

Rappel : hématopoïèse physiologique Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques La leuconeutropénie : 1ère manifestation de la myélosuppression. gravité dépend de sa sévérité de sa durée elle s'accompagne d'accidents infectieux dès que la neutropénie est inférieure à 1 G/l. Ces deux derniers facteurs dépendent du médicament utilisé, de la posologie, du mode d'administration et/ou de l'utilisation d'une polychimiothérapie. Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques Anémie : diminution du taux d'hémoglobine (inférieure à 11 g/dl chez la femme et 12 g/dl chez l'homme). Transfusion de 2 culots globulaires par 24 heures lorsque le taux d'hémoglobine est < 8g/dl dans le respect des règles de sécurité transfusionnelle : vérification du groupe sanguin au chevet du malade, surveillance tensionnelle, thermique, clinique stricte tout au long de la transfusion. Une numération est effectuée en fin de transfusion afin de vérifier son efficacité (1 culot globulaire =  de 1g/dl du taux d'hémoglobine (objectif de 10g/dl). L'atteinte de la lignée érythrocytaire est inconstante. Des signes de dysérythropoïèse (macrocytose) sont souvent associés. Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques Lymphopénie : il s'agit d'une immunodépression pouvant survenir parallèlement à la neutropénie, mais est quantitativement plus brève et moins sévère. Aucun traitement n'existe à l'heure actuelle Thrombopénie : ce risque apparaît généralement pour des doses plus élevées que celles qui sont neutropéniantes. Le risque hémorragique n'est pas corrélé au chiffre de plaquettes. Cependant, en dessous de 30G/l, ce risque devient important. Une transfusion de concentré plaquettaire est réalisé à partir de ce seuil ou lorsque des signes hémorragiques apparaissent (hématurie, pétéchies, …) Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques A l'état physiologique : Existence de facteurs de croissance hématopoïétique (FCH) qui stimulent de façon plus ou moins spécifique une ou plusieurs lignées sanguines. Ces dernières années, il a été mis au point des FCH recombinants (médicaments obtenus par génie génétique) destinés au traitement préventif et curatif des neutropénies. Certains de ces produits ont d'autres indications (greffe de moelle, collecte de cellules souches périphériques). Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques leucocytaires Médicaments disponibles G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor): Filgrastim Neupogen® Lenograstim Granocyte® glycoprotéines stimulant spécifiquement la croissance et le développement de la lignée neutrophile. G-CSF de nouvelle génération : Pegfilgrastrim Neulasta® Il s'agit d'une molécule de G-CSF attachée à une chaîne linéaire de polyéthylène glycol (PEG) Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques leucocytaires Voie d'administration : sous-cutanée ou perfusion IV Schéma d'administration NEUPOGEN ® /GRANOCYTE ® : La première injection est effectuée au plus tôt 24H après la fin de la chimiothérapie. La durée du traitement est voisine de 10-14 jours. Traitement jusqu'à ce que la date du nadir soit passée (elle est connue approximativement pour chaque anticancéreux utilisé en monothérapie) et que le taux de neutrophiles soit revenu à une valeur normale (2,5 à 7 G/1). Schéma d'administration NEULASTA ® : Posologie : 6 mg en SC à chaque cycle de chimiothérapie 24H après la fin de la chimiothérapie Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques leucocytaires Lenograstim (GRANOCYTE®) Indications Réduction de la durée des neutropénies En cas d'auto ou d'allogreffe de moelle osseuse au cours des chimiothérapies cytotoxiques Posologie : 150 µg/m²/Jour soit 5 µg/Kg/Jour Mobilisation de cellules souches dans le sang circulant Posologie : 10 µg/Kg/Jour Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques leucocytaires Filgrastim (NEUPOGEN®) Indications Réduction de la durée des neutropénies au cours des chimiothérapies cytotoxiques (adultes et enfants) : 5µg/Kg/Jour en cas ce chimiothérapie + greffe de moelle osseuse : 10 µg/Kg/Jour mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant : 10 µg/Kg/Jour Neutropénies persistantes chez les patients adultes VIH+ :1 à 4 µg/Kg/Jour  du taux de PNN en cas de neutropénie congénitale Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques leucocytaires Pegfilgrastim (NEULASTA®) Indications Réduction de la durée des neutropénies sévères au cours des chimiothérapies cytotoxiques (adultes uniquement) Métabolisme différent du filgrastim (élimination neutrophile dépendante). La clairance sérique de pegfilgrastim  lorsque les doses  Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques leucocytaires Effets indésirables : - filgrastim : Douleurs osseuses, myalgies, troubles urinaires Réaction cutanées au point d'injection Céphalées diarrhées - Lenograstim : idem - Pegfilgrastim : idem Département de Pharmacie clinique

Antianémiques - Définitions L'érythropoïétine : facteur de croissance qui régule la formation des globules rouges. Elle est présente physiologiquement dans l'organisme et est produite par le rein. Elle est actuellement produite par génie génétique : erythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO) Il existe 3 médicaments sur le marché : Eprex® (epoiétine alpha) et Néorecormon® (epoiétine bêta) et Aranesp® (Darbepoïetine alfa). Département de Pharmacie clinique

Antianémiques - Indications Eprex® (epoiétine alpha) et Néorecormon® (epoiétine bêta) sont indiqués principalement dans : le traitement des anémies chez l'insuffisant rénal chronique dialysé : permet d'améliorer le confort de vie des patients (évite des transfusions sanguines dans 60 à 75% des cas) les anémies liées à des cures de chimiothérapie comportant des sels de platine : injection S.C. de 150 UI/kg 3 fois par semaine, dose augmentée après 4 semaines à 300 UI/kg 3 fois par semaine en cas de réponse insuffisante ( de Hb < 1g/dl) et arrêt si réponse toujours insuffisante après 4 semaines de traitement. La transfusion autologue programmée (chirurgie prévue avec perte importante de sang). Département de Pharmacie clinique

Antianémiques - Pharmacocinétique Bonne absorption par voie sous-cutanée SC : demi-vie = 24 heures IV ; demi-vie = 4 à 6 heures Ne pas administrer en perfusion veineuse ou en mélange à d'autres produits. Attention : médicaments faisant l'objet de trafic et d'usages illicites en milieu sportif. Département de Pharmacie clinique

Antianémiques – Effets secondaires HTA (28%), Syndrome pseudo-grippal transitoire : céphalées, vertiges, arthralgies (premières injections surtout) thrombose (fistule artério-veineuse d'hémodialyse utilisée pour l'injection d'érytropoïétine : après l'injection rincer avec 10 ml de soluté isotonique et augmenter l'héparinisation en cours de dialyse si une tendance à la coagulation apparait dans le dialyseur). Cas d'érythroblastopénies (rares) chez des patients traités depuis plusieurs mois ou plusieurs années en SC surtout avec EPREX® : apparition d'anticorps anti-érythropoïétine. utiliser la voie IV chez les patients insuffisants rénaux chroniques (SC contre-indiquée) lorsque les anticorps existent déjà il y a un risque de réaction croisée avec les autres érythropoïétines Département de Pharmacie clinique

Antianémiques – Nouvelle génération Aranesp® (Darbepoïetine alfa) : Epo modifiée chimiquement (plus grande teneur glucidique)  demi-vie 3 fois plus longue que l'Epo classique  1 inj / semaine (ou tous les 15 j). Indications : traitement de l'anémie chez les patients insuffisants rénaux chronique (voie SC ou IV) traitement de l'anémie chez les patients cancéreux (voie SC) Effets indésirables : Douleur au point d'injection (plus fréquent qu'avec la r-HuEPO) Hypertension artérielle et événements cardiovasculaires thrombotiques (idem r-HuEPO) Département de Pharmacie clinique

Département de Pharmacie clinique Aranesp® (Darbepoïetine alfa) : Lors de la substitution de la r-HuEPO par ARANESP®, la dose initiale est calculée en divisant la dose totale hebdomadaire de r-HuEPO (UI/semaine) par 200. Département de Pharmacie clinique

Facteurs de croissance hématopoïétiques plaquettaires Clonage de la thrombopoiétine (Tpo) mais le traitement des Thrombopénies induites par les chimiothérapies myéloablatives = transfusions plaquettaires itératives. Freins aux formes recombinantes (1ère génération) : apparition d'anticorps neutralisants Intérêt des agonistes du récepteur de la Tpo (Tpo-R) sans homologie de séquence avec la Tpo endogène : AMG 531 et le elthrombopag (voie orale) études cliniques de phase II et III (dans le PTI avec une efficacité de 80 à 85 % avec un bon profil de tolérance à court terme). Préciser l’intérêt dans les thrombopénies profondes et durables induites par des chimiothérapies myéloablatives. AMG 531, a Thrombopoiesis-Stimulating Protein, for Chronic ITP, James B. Bussel and coll. N Engl J Med 2007; 355:1672-1681 AMG 531 for Chronic ITP Tauro S. and coll. N Engl J Med 2007; 356:307-308, Jan 18, 2007. Correspondence Département de Pharmacie clinique