Microangiopathies Thrombotiques Quoi de neuf dans les Microangiopathies Thrombotiques en 2015 ? Ygal Benhamou Médecine Interne Centre de Compétence des Microangiopathies Thrombotiques

Du neuf dans l’épidémiologie ? Cohorte du CNR-MAT (~800 patients) De PTT lié à un déficit sévère d’ADAMTS13 adultes enfants PTT héréditaires PTT acquis AGE DE REVELATION . adulte (93%) . pédiatrique (7%) ETIOLOGIE Tous âges: . Acquise (94%) . Héréditaire (6%) Enfants: . Acquise (44%) . Héréditaire (56%) Adultes: . Acquise (98%) . Héréditaire (2%) mais ……

Du neuf dans l’épidémiologie ? Etude de 6360 hospitalisations en lien avec un PTT entre 2009-2011 aux USA Gradient Sud-Nord ? (2 fois plus de cas dans le Sud) Pic saisonnier en été et Automne dans l’Ouest PAS DE VARIATION SUR LE TERRITOIRE DANS SON ENSEMBLE Am J Hematol. 2015 Jan

Du neuf dans l’épidémiologie ?

Du neuf dans l’épidémiologie ?

Du neuf dans l’épidémiologie ?

Du neuf dans l’épidémiologie ? Grossesse et PTT : Fréquence des formes congénitales Aucun paramètre discriminant un PTT d’un HELLP Protocole de prise en charge pendant la grossesse spécifique Consultation multidisciplinaire Préparer la grossesse PTT acquis (80%) PTT héréditaires (20%)

Du neuf dans le traitement ? Am J Hematol. 2015 Mar

Du neuf dans le traitement ?

Du neuf dans l’épidémiologie ? Facteurs indépendants d’une détériorations L’atteinte neurologique qui est souvent source de prescription est aussi source de détériorations post -transfusions

Du neuf dans le traitement ? Ann Hematol 2015

Du neuf dans le traitement ?

Du neuf dans le traitement ?

Du neuf dans le traitement ?

Du neuf dans le traitement ?

Du neuf dans le traitement ?

Du neuf dans le traitement ?

Du neuf dans le traitement ?

Poursuite du traitement Intérêt du rituximab dans le PTT en réponse suboptimale PTT-RITUX1 Début du traitement standard Traitement standard Poursuite du traitement Inclusion Jour 1 Jour x Jour x+14 Jour 30 Mois 3 Mois 6 Mois 9 Mois 12 Rituximab Jour 5 À jour x B B B B B Jour x Jour X+1 Jour X+2 Jour X+3 Jour X+4 Jour X+5 Jour X+6 Jour X+7 Jour X+8 Jour X+9 Jour X+10 Jour X+11 Jour X+12 Jour X+13 Jour X+14 EP X X X X X X X X X X X X X X X X R Jx Jx+3 Jx+7 Jx+14 B B B B Dosage ADAMTS13 et Ac Crit Care Med 2012 B Mesure des lymphocytes B périphériques

Anticorps Anti-ADAMTS13 Activité ADAMTS13 et déplétion lymphoïde B P=0.01 P=0.02 P=0.003 P=0.12 P=0.007 Activité ADAMTS13 (%) Lymphocytes B circulants (%) 1 3 6 9 12 Mois J1 J4 J8 J15 J22 J30 M3 M6 M9 M12 Délai après administration du rituximab Groupe R+ Groupe R- 180 P=0.64 P=0.003 150 P=0.007 P=0.31 P=0.04 Rechute à la reconstitution immunitaire 120 Anticorps Anti-ADAMTS13 (U/ml) 90 Prévention des rechutes durant 12 à 18 mois 60 30 3 6 9 12 Mois

Quel schéma optimal ? PTT-RITUX2 Day 30 Month 3 Month 6 Month 9 Month 12 B Follow-up Intensive standard treatment Dx X TPE R Day 5 or day x Day x Day x+15 Day x X+1 X+2 X+3 X+4 X+5 X+6 X+7 X+8 X+9 X+10 X+11 X+12 X+13 X+14 Inclusion Maintenance Dx+4 Dx+15 Montrer que le schéma d'administration du rituximab 375 mg/m2/jour à J1, J4, +/- J15 en fonction du taux de lymphocytes B résiduel à J14 est comparable au schéma rituximab 375 mg/m2/jour à J1, J4, J8 et J15

Quel schéma optimal ? PTT-RITUX2 * ** Trial group Former rituximab group Historical group PTT-RITUX2 Délai de normalisation des plaquettes PTTRITUX1 = PTTRITUX2 > traitement conventionnel Délai moyen de normalisation des plaquettes après la 1ere perfusion de rituximab: R1: 12 ± 6,7 jours R2: 11 ± 7 jours Blood soumis

Quel schéma optimal ? PTT-RITUX2

Quel schéma optimal ?

Quel schéma optimal ?

Quel schéma optimal ? PTT-RITUX2 Schéma guidé par le taux résiduel des CD19 = schéma traditionnel à 4 injections

Points à retenir Le rituximab dans le PTT : 1. Schéma guidé par le taux des CD19 est aussi efficace que le schéma classique 2. N’est pas efficace immédiatement (délai de ~ 12 jours) 3. Economie de santé, -1.6 injections= 2000 euros par patient

Rituximab en traitement préemptif CNR-MAT, Blood 2014

Rituximab en traitement préemptif Lien chronologique entre Activité ADAMTS 13 et taux de CD19 CNR-MAT, Blood 2014

Rituximab en traitement préemptif CNR-MAT, Blood 2014

Du neuf dans le traitement ? L’avènement des thérapeutiques ciblées ADAMTS13 Traitement futur: ADAMTS13 recombinante + rituximab ± Échanges plasmatiques ± corticoïdes ?

Du neuf avec du vieux ? Transfusion, 2014

Du neuf avec du neuf ? NEJM, 2013

Du neuf avec du neuf ? Persistance des anticorps alors que plus de CD19 mais présence de plasmocyte à longue durée de vie et des cellules B auto-réactives NEJM, 2013

Le PTT en 2015 (1) MAT diagnostiquée = traitement en urgence +++ (2) Quel profil de MAT ? Identifier un contexte associé: - HIV - Cancer - Grossesse - Greffe, médicament Shigatoxine Détecter le PTT Pseudo-MAT carentielles P-value <0.0001 Caractéristiques 95% CI 8.8-62.5 Créatinine <200 µmol/L Plaquettes <30x109/L 23.4 9.1 3.4-24.8 Adjusted OR Valeur prédictive positive: 85% Valeur prédictive négative: 93.3% CNR-MAT, Plos One 2010 (3) Evaluer le pronostic CNR-MAT, haematologica, 2012 Troponine CNR-MAT, JTH, 2014

Le PTT en 2015 EP 60 ml/kg plasma quotidiens+++ + folates + Réanimation + Steroïdes si PTT Tsf plaquettes = 0 Normalisation plaquettes et créatinine > 2 jours PTT: Rituximab plutôt schéma guidé par les CD19 Double EP si pronostic vital engagé ou refractaire Endoxan en association NAC Bortezomib Décroissance progressive des EP puis arrêt