DIABETE ASPECTS NEPHROLOGIQUES C.QUERE-MAUROUARD CHIC ALENCON-MAMERS

1. COMPLICATIONS RENALES DU DIABETE EPIDEMIOLOGIE HISTOIRE NATURELLE DES LESIONS RENALES PHYSIOPATHOLOGIE PREVENTION PRIMAIRE - SECONDAIRE - TERTIAIRE DIABETE DE TYPE 1 DIABETE DE TYPE 2 PRECAUTIONS D’ EMPLOI DES INHIBITEURS DU SRA 2. COMPLICATIONS CARDIO VASCULAIRES / INCIDENCE DE LA NEPHROPATHIE 3. LE DIABETIQUE EN DIALYSE

EPIDEMIOLOGIE DIABETE : première cause d’IRT dans beaucoup de pays d’occident. En France, le diabète représente 15 % environ des causes de mises en dialyse . Fortes disparités régionales ++++ NORD-EST ++ (35 à 40%) / OUEST EUROPE : le nb de patients diabétiques de type 2 arrivant en dialyse a augmenté de 12% par an au cours des années 90.

- diabétiques de type 1 : 20 à 40 % vont développer une néphropathie typique . - diabétiques de type 2 : 10 à 30% vont développer une néphropathie diabétique pure ou associée à des lésions vasculaires Les diabétiques de type 1 ne représentent que 10 à 30 % selon les pays de la cohorte de diabétiques arrivant en dialyse. IRC : incidence et prévalence en augmentation priorité majeure de santé publique (B.Kouchner) d’où l’importance de la prévention de la N.D.

HISTOIRE NATURELLE DES LESIONS évolution sur plusieurs années 1. Stade initial : vasodilatation rénale augmentation du débit de filtration glomérulaire (20 à 50 %) hypertrophie des glomérules avec membrane basale normale, augmentation de la taille rénale. 2. Stade 2 : peut persister toute la vie du diabétique ou n’être qu’une étape intermédiaire. la filtration glomérulaire reste augmentée, la matrice mésangiale est plus développée, la membrane basale commence à s’épaissir.

3. Stade 3 : Néphropathie incipiens, après 10 ans, apparaît chez 30 % des diabétiques, augmentation de l’excrétion urinaire d’albumine : microalbuminurie de 30 à 300 mg/24 h. 4. Stade 4 : Néphropathie avérée, en 4 à 5 ans s’il n’y a pas de mesures thérapeutiques, beaucoup plus sinon augmentation du débit d’excrétion d’albumine qui dépasse les 300 mg /24 h : macroprotéinurie. HTA et atteintes cardiovasculaires surviennent le plus souvent à cette phase. l’IRC commence à s’installer avec diminution du DFG et augmentation de la créatinine.

Il se traduit sur la biopsie par des lésions caractéristiques du diabétique nodules de KIMMELSTIEL WILSON ou glomérulosclérose nodulaire. 5. Stade 5 : IRCT La prise en dialyse arrive 3 à 8 ans après le passage au stade de néphropathie avérée. Les glomérules sont détruits Diab type 1 : Lésions typiques surtout Diab.Type 2 :1/3 aura des lésions de GSD isolée 1/3 aura des lésions vasculaires associées 1/3 aura une néphropathie d’autre nature

PHYSIOPATHOLOGIE DES LESIONS RENALES - Glomérule → filtre - En situation non pathologique : absence d’albumine dans les urines - Passage d’albumine si hyperpression ou défaut des “ mailles “ Pourquoi cela arrive t’il dans le diabète ? 3 séries de facteurs 1.Facteur glucose 2.Facteur hémodynamique 3.Facteur gêne - environnement

1.Facteur glucose - glycation de protéines circulantes - formation de produits de glycation avancée → stimulation de cellules profibrosantes → remodelage rénal Meilleure contrôle → diminution de l’incidence de la N.D. 2.Facteur hémodynamique = facteur pression Par le biais de l’angiotensine 2 → vasoconstriction de l’artèriole efférente du glomérule → augmentation de la pression dans les capillaires glomérulaires

→ modifications morphologiques des glomérules → prolifération mésangiale et épaississement de la basale → anomalie de filtration et passage urinaire d’albumine 3.Facteurs familiaux et environnementaux Rôle important dans la survenue et la progression de la néphropathie diabétique. Certains groupes éthniques sont plus atteints : noirs américains, origine hyspanique ou asiatique En zone francophone: Réunion, ile Maurice, Nouvelle Calédonie, Polynésie française.

PREVENTION peut – on freiner cette évolution ? Distinguer le diabète de type 1 et de type 2 Distinguer la prévention primaire : avant l’apparition de la néphropathie et la prévention secondaire et tertiaire où la N existe mais on tente d’en ralentir la progression

Avec un IEC ++ ( ou un ARA2 ) DIABETE DE TYPE 1 Une prévention partielle peut être assurée en combinant plusieurs approches. Contrôle glycémique optimal Etude UKPDS avec un objectif d’Hb glyquée < 7% Traitement hypotenseur +++ avec un objectif tensionnel de 130/85 voire 125/85 si la protéinurie est > 1 gr /24 h. Blocage du système rénine angiotensine Avec un IEC ++ ( ou un ARA2 ) L’IEC est le trairement hypotenseur de première intention chez le diabétique de type 1

Et il doit être employé chez le diabétique de type 1 microalbuminurique ou macroprotéinurique même en l’absence d’HTA systémique CAR Il retarde le passage à la macroprotéinurie l’augmentation de son débit la progression des lésions rénales et de ce fait l’aggravation de l’IRC.

L’IEC agit en diminuant la pression intraglomérulaire, donc il diminue le débit de protéinurie. La protéinurie étant toxique pour le tubule, la baisse de son débit dans l’urine va diminuer les lésions tubulo interstitielles et donc freiner l’évolution de l’IRC L’objectif de protéinurie est de descendre en dessous de 0.5 g/24h. Possibilité d’associer IEC + ARA 2 en optimisant avec un diurétique pour atteindre cette cible.

DIABETE DE TYPE 2 A.Prévention primaire Contrôle glycémique L’effet préventif n’a pas été démontré de façon aussi formelle dans UKPDS que pour le type 1 mais il est quand même recommandé Atteindre l’objectif tensionnel recommandé 130/80 voire 125/85

Blocage du SRA méta analyse d’études d’intervention → le traitement par IEC retarde l’apparition de la MA chez le diabétique hypertendu Etude BENEDICT avec Trandolapril versus Vérapamil (Vérapamil idem placebo ) Etude ABCD avec Enalapril supérieur à la nisolpidine …mais il n’y pas d’indication à mettre un diabétique non hypertendu et non microalbuminurique sous IEC.

B. Prevention secondaire → Eviter le passage de la micro à la macroprotéinurie 1.Chez le microalbuminurique normotendu :blocage SRA différentes études montrent des résultats concordant : diminution de la vitesse de passage à la macroprotéinurie. IEC seul IEC avec thiazidique ( étude PREMIER ) SARTAN avec Losartan Remarques : → IEC = SARTAN → Effet antiprotéinurique indépendant de l’effet anti HTA → l’ajout d’un diurétique renforce le blocage et donc l’effet antiprotéinurique.

2. Chez le microalbuminurique hypertendu : blocage du SRA Les études sont formelles pour utiliser IEC ou ARA 2 Avec un effet indépendant du degré de baisse tensionnelle → étude MARVAL avec le Valsartan où le débit de microalbuminurie diminue → IRMA 2 avec Irbesartan versus Amlodipine qui étudie l’incidence du passage à la macroprotéinurie: effet protecteur rénal → dose dépendant 150 / 300 mg → réduction du risque relatif de passage à la macroprotéinurie de -39% avec le 150 mg, -70% avec le 300 mg

C.Prévention tertiaire Ralentir chez un diabétique protéinurique l’arrivée en insuffisance rénale terminale. La vitesse d’évolution est corrélée au taux de protéinurie résiduelle. Le seul traitement évalué est le blocage du SRA par un SARTAN associé au traitement hypotenseur habituel. → étude RENAAL = ↓ du RR de doublement de la créat → étude IDNT Pas de bénéfice prouvé à ce stade de l’association IEC-ARA2

Pas d’études en prévention tertiaire ni des IEC ni du contrôle glycémique. ROLE DU TABAC ++ qui favorise l’apparition de la néphropathie sa progression qui minimise l’effet protecteur du blocage du SRA.

En résumé dans le type 2 Prévention primaire → non protéinurique non HTA : pas d’évidence → non protéinurique HTA : IEC ou ARA 2 Prevention secondaire → non HTA ou HTA : ARA2 ou IEC voire l’association des deux (avec diurétiques) Aucune étude d’impact du contrôle glycémique optimal en prévention secondaire. Prévention tertiaire : HTA constante → SARTAN associé au ttt anti HTA habituel

Précaution d’emploi des inhibiteurs du système Rénine angiotensine Complications : hyperkaliémie et insuffisance rénale aigüé hémodynamique → contrôle de la créatinine après introduction à J2 et J10 surtout si terrain vasculaire pour dépister une SAR et lors de tout événement qui modifie les pressions vasculaires au niveau du rein : DH2O,fièvre, diarrhée….. → contrôle de la kaliémie idem → ne pas associer avec d’autres molécules hyperkaliémiantes : diurétiques épargneurs potassiques , AINS, sels potassiques . L’augmentation de la dose d’ARA2 au delà de la dose préconisée par son AMM n’a pas d’effet sur la TA mais permet dans certains cas une majoration de l’effet anti protéinurique de 30%.

HTA - RISQUE CARDIO VASCULAIRE -NEPHROPATHIE DIABETIQUE Prévalence de l’HTA chez le D type 2 > pop générale surtout jeune 40% à 45 ans 60% à 75 ans L’HTA est moins fréquente dans le type 1 et survient en général après le début de l’insuffisance rénale. Contribue au risque élévé de complications cardiovasculaires Le fait d’être diabétique multiplie par 2 le risque cardio vasculaire du à l’HTA en comparaison avec un hypertendu non diabétique.

Efficacité du traitement ++ sur le RCV UKPDS : chaque baisse de 10 mm d’Hg diminue le RCV et de néphropathie Place des différents hypotenseurs : recommandations américaines : le niveau tensionnel obtenu apparait plus important que la classe utilisée ( IEC-ARA2-AC- diurétiques-béta bloquants ) Mais effet néphroprotecteur des bloqueurs du SRAA que les autres n’ont pas.

Traitement a. première intention : IEC ou ARA2 + restriction sodée b. deuxième intention : diurétique c. troisième intention : - si objectif de protéinurie atteint : AC - sinon ajout d’un IEC ou d’un sartan selon premier prescrit sauf impossibilité (selon étude Cooperate chez le non diabétique) d. quatrième intention : béta bloquant e. cinquième intention :central

L’existence d’une néphropathie augmente le RCV et la morbi mortalité cardio vasculaired’un diabétique. Cohorte STENO : cohorte de diabétiques 40% des patients ayant une atteinte rénale feront un événement cardio vasc 12 % de ceux qui n’en ont pas. La microalbuminurie est en elle même un facteur de RV Plus on baisse la protéinurie résiduelle , plus on améliore le RCV des diabétiques (RENAAL)

LE DIABETIQUE EN DIALYSE Les indications de mise en dialyse d’un diabétique varient peu de celles d’un non diabétique mais ils faut en général démarrer avec des chiffres de clairance de la créatinine plus haut : 10 à 15 ml/mn contre 5 à 10 ml/mn chez le non daibétique. Pourquoi ? L’hyperkaliémie est plus fréquente à ce stade Les complications nutritionnelles vont s’accélérer du fait de l’addition gastroparésie – urémie La surcharge en eau et en sel est plus importante et réagit mal aux diurétiques même fortes doses ce qui favorisera si on ne les dialyse pas assez tôt les complications cardio vasculaires. - Ils sont plus anémiques et demanderont plus d’EPO

Le pronostic des diabétiques en dialyse est toujours réservé d’autant plus qu’il existera déjà des complications de macroangiopathie +++ Leur mortalité est globalement deux fois plus grande IDM – AVC –artériopathie oblitérante des MI AMPUTATIONS +++ Le diabète multiplie par 7 le risque d’être amputé en dialyse. La prévention sera à faire en prédialyse +++

En conclusion La ND est un problème de santé publique La prévention de son évolution est essentielle grâce à l’utilisation des molécules bloquant le système rénine angiotensine Respecter leur précautions d’emploi et la surveillance que cela impose. La morbi mortalité cardio vasculaire est élevée chez les diabétiques surtout de type 2 et hypertendus, l’éxistence d’une néphropathie majore ce risque +++ Les dialysés diabétiques ont le plus mauvais pronostic en dialyse du fait des complications cardio vasculaires notamment artérielles .