Voies de transduction du signal (1) Cours M1 PCM – GD 2014 Unité de Physiologie Cellulaire et Moléculaire

Plan du cours I- principes généraux de la communication cellulaire 1- Signalisation et fonction cellulaire 2- Modalités de la communication cellulaire 3- Les différentes formes de communication via les molécules sécrétées 4- Les signaux chimiques II- Les récepteurs membranaires II1- Les canaux ioniques II2- Les RCPG 1- Généralités 2- Les protéines G 3- Les effecteurs 4- Voie de l’AMPc 5- Voie des phosphoinositides II3- Exemples d’effets biologiques 1- RG-Glucagon 2- RG- Foie, muscle 3- Contraction relaxation II4- Interactions voies de signalisation II5- Désensibilisation du RCPG II6- Dimérisation des RCPG Plan du cours

I-

Les différentes formes de communications via les molécules sécrétées

I -4

II- Trois familles majeures de récepteurs membranaires II-1 Les canaux ioniques

II-2 Les RCPG 1- Généralités

Représentation schématique des interactions ligand-récepteur

2- Les protéines G hétérotrimériques

2- Protéines G et les autres acteurs après activation des RCPG (suite) Liste non exhaustive des protéines G hétérotrimériques

3- Les effecteurs

4- Voie de l’AMPc

Les boucles C1a – C1b entre M1 et M2 et C2a – C2b à Ct constituent le domaine actif C1a – C2a C1b – C2b Domaine catalytique , Mg++ et ATP dépendant Domaine régulateur

5- Voie des phosphinositides (PI) et des sphingolipides Diacylgléride (DAG)

Mécanisme d’action de la PLC b via l’IP3 et le DAG

Autres Effecteurs Messagers secondaires PC /PLC DAG + Choline P PI3K Phosphorylation du PIP2 PIP3 PLA2 Acide arachidonique + LysoPC PLD Acide Phosphatidique (+Base) DAG SMase Céramide + Choline P

Voie de l’adénylate cyclase Voie de la PLC-β

II3- Exemples d’effets biologiques 1- RCPG-protéine G - Glucagon

2- RCPG-Foie, muscle

3- Interaction des voies de signalisation : AC et PLCβ

4- Contraction-Relaxation

II4- Amplification du signal

II5- Désensibilisation du récepteur

II-6 Dimérisation

Figure 2 : Fonctions de la protéine ord-4 dans l'adressage du récepteur olfactif ord-10 chez Caenorhabditis elegans. (A) : Ord-4 sert de protéine chaperone pour permettre le repliement ("folding") du récepteur à 7 domaines transmembranaires ord-10. En l'absence de ord-4, ord-10 est séquestré au niveau du réticulum endoplasmique (RE). (B) : Ord-4 permet l'adressage correct du récepteur olfactif ord-10 vers les vésicules de sécrétion. En l'absence de ord-4, ord-10 est envoyé dans la voie lysosomiale. (C) : Ord-4 est également impliqué dans le transport de ord-10 au niveau des cils chémo-sensibles des neurones olfactifs, soit par interaction avec des protéines motrices siuées le long du dendrite soit par interaction avec des protéines facilitant la fusion des vésicules avec la membrane des cils (t-snare). En l'absence de ord-4, ord-10 est localisé au niveau des corps cellulaires des neurones olfactifs (Dwyer et al., 1998). (voir chapitre I-122).

RCLR donne le CTR (Récept de la calcitonine) Figure 3 : Rôle des protéines RAMP dans l'identité finale des récepteurs de la famille de la calcitonine. La famille des peptides de la calcitonine comprend cinq membres : la calcitonine, l'amyline, l'adrénomédulline, le CGRP1 et le CGRP2. Le récepteur CRLR génère deux récepteurs pharmacologiquement distincts par association avec les protéines RAMP. Le complexe CRLR/RAMP-1 conduit à la formation du récepteur CGRP alors que l'association CRLR/RAMP-2 (ou RAMP-3) crée le récepteur de l'adrénomédulline (McLatchie et al., 1998). Les protéines RAMP sont également responsables de l'état de glycosylation du récepteur CRLR (Fraser et al., 1999). Le récepteur calcitonine (CTR) est correctement adressé à la membrane plasmique en l'absence des protéines RAMP et forme alors le récepteur de la calcitonine. Par contre son association avec la protéine RAMP-3 (ou RAMP-1) génère le récepteur de l'amyline (Christopoulos et al., 1999). (voir chapitre I-122). Mécanismes de la signalisation médiée par la dimérisation de RCPG avec les protéines Ramp 1/2/3 Ex : CRL R (Précurseur du Récept de la calcitonine) RCLR donne le CTR (Récept de la calcitonine) RCLR + Ramp1 donne le CGRPR ½ RCLR + Ramp 2 donne le Récept de l’adrénomodulline RCLR + Ramp3 donne le Récept de l’amyline

Le HIV utilise les GPCR CCR5 et CXCR4 pour infecter les cellules

Pathologies associées aux GPCR Infection intestinale, vibrion cholérique (toxine) Fixation d’une sous-unité de la toxine sur la protéine G Diminution l’activité GTPasique, maintien sous forme active Stimulation continue des canaux Cl- > perte d’eau et d’ions > diarrhées profuses