Pharmacovigilance des agences d’enregistrement C. KREFT-JAIS Unité de Pharmacovigilance – Afssaps 18 avril 2006

Introduction La pharmacovigilance : Pourquoi ? Quelle que soit la qualité des études ayant précédé la mise sur le marché d’un nouveau médicament, celles-ci ne permettent pas d’établir avec certitude sa sécurité d’emploi. Au moment de la mise sur le marché, on a : Résultats des études expérimentales chez l’animal Des études cliniques portant sur un nombre limité de patients Des études cliniques sur des périodes courtes dans le temps Il est probable que seuls les évènements indésirables les plus fréquents aient été identifiés lors des essais. On connaît peu de choses sur la sécurité d’emploi du médicament dans les conditions « normales » d ’utilisation.

Introduction La pharmacovigilance : Pourquoi ? Après avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM), le médicament doit donc faire l’objet d’une surveillance permanente afin : de déceler la survenue éventuelle d’effets indésirables, de réévaluer le rapport bénéfice / risque du médicament permettant ainsi aux autorités sanitaires et aux laboratoires pharmaceutiques de prendre toutes les mesures nécessaires pour rendre son utilisation la plus sûre possible.

La pharmacovigilance Définition (1/2) La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicament et produits à usage humain. (Art.R.5121-150 du Code de la Santé Publique)

La pharmacovigilance Définition (2/2) Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments mis sur le marché, que ce risque soit potentiel ou avéré (Bonnes pratiques de PV) Elle comprend : le signalement des effets indésirables et le recueil des informations les concernant ; l’enregistrement, l’évaluation, l’exploitation de ces informations dans un but de PRÉVENTION ; la réalisation d'études ou de travaux concernant la SECURITÉ D'EMPLOI des médicaments ; La mise en place d’actions : modification(s) des informations destinées aux professionnels de santé et aux patients, suspension, retrait de l’AMM...

La pharmacovigilance Caractéristiques du système Centralisé pour les décisions et les échanges d ’informations réception et évaluation des problèmes de pharmacovigilance émanant des laboratoires, des CRPV communication sur le risque Décentralisé pour le recueil d’information par le biais des 31 CRPV : fondé sur notification spontanée contact avec les professionnels de santé Le fonctionnement de la pharmacovigilance en France est basée essentiellement sur la notification spontanée des effets indésirables médicamenteux et sur les études de pharmaco-épidémiologie

La pharmacovigilance Organisation de la pharmacovigilance Ministère de la Santé Autres pays OMS Afssaps DECISION EMEA Commission Nationale de Pharmacovigilance Évaluation du risque. Émission d’avis : proposition de mesure(s). Comité Technique de Pharmacovigilance Analyse des informations. Pré-enquête de Surveillance / Enquête. Centres Régionaux de Pharmacovigilance Recueil des informations. Imputabilité/Archivage. Formation/Information. Laboratoires pharmaceutiques Professionnels de santé Notification spontanée des effets indésirables.

La pharmacovigilance Textes nationaux Loi du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme Décret n°95-278 du 13 mars 1995 relatif à la pharmacovigilance modifié par le décret n°2004-99 du 29 janvier 2004 Décret n°95-566 du 6 mai 1995 relatif à la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang Décembre 1994 - Bonnes Pratiques de pharmacovigilance (Agence du Médicament) 2005 : Réactualisation des Bonnes Pratiques de pharmacovigilance : parution sous forme d’un arrêté du Ministre chargé de la santé

La pharmacovigilance Textes européens (1/3) Directive 2004/27/CE, art. 8 et règlement CE n°726/2004, art. 6 du 31 mars 2004 – Risk management plan À chaque nouvelle demande d’autorisation de mise sur le marché, une description détaillée du système de pharmacovigilance doit être jointe. Le cas échéant, un plan de gestion de risque devra aussi être présenté. Règlement CEE n°726/2004, art.23 du 31 mars 2004 - Risk management plan Le titulaire d’une AMM est aussi chargé de fournir aux autorités compétentes toute autre information présentant un intérêt pour l’évaluation des risques et des bénéfices d’un médicament, notamment les informations relatives aux études de sécurité postérieures à l’autorisation.

La pharmacovigilance Textes européens (2/3) ICH E2E/ CHMP/ICH/5716/03: Pharmacovigilance Planning Recommandations pour l’élaboration d’un plan de pharmacovigilance (avec description des données de sécurité d’emploi et plan d’action) Objectif : définir la stratégie en fonction de l’importance du risque avéré et de celle du degré d’incertitude du risque et/ou des informations intégré dans le nouveau Volume 9 (Pharmacovigilance - Medicinal Products for Human and Veterinary Use) – en consultation

La pharmacovigilance Textes européens (3/3) Directive 2004/27/CE, art. 126 ter - Transparence Les Etats membres veillent à ce que l’autorité compétente rende accessible au public son règlement interne et celui de ses comités, l’ordre du jour de ses réunions, comptes rendus de se réunions assortis des décisions, des détails des votes et des explications de vote, y compris les opinions minoritaires.

La pharmacovigilance Définition d’un effet indésirable Réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit (Art.R.5121-153 du Code de la Santé Publique)

La pharmacovigilance Obligations de déclaration Qui doit notifier les effets indésirables ? Laboratoires pharmaceutiques Médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien ou sage-femme Quels effets ? Effets graves ou inattendus Effets graves Fiches CERFA Fiches CIOMS A qui ? Centre régional de pharmacovigilance Unité de pharmacovigilance de l ’Afssaps

La pharmacovigilance Professionnels de santé La pharmacovigilance repose sur l’OBLIGATION LEGALE pour certains professionnels de santé de notifier à un CRPV tout effet indésirable grave ou inattendu (Art.R. 5121-170) Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme qu’il ait prescrit ou non le médicament concerné Tout pharmacien ayant délivré le médicament concerné Tout membre d’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le CRPV

La pharmacovigilance Professionnels de santé NATURE DES EFFETS INDESIRABLES A DECLARER OBLIGATOIREMENT 1- EFFETS GRAVES (serious) létal ou susceptible de mettre la vie en danger ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation anomalie ou malformation congénitale. 2- EFFETS INATTENDUS (unlisted) Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspond pas aux informations du RCP

La pharmacovigilance Professionnels de santé La déclaration se fait grâce au formulaire CERFA N°10011*01 La Déclaration doit comporter au minimum les informations suivantes : Une source identifiable (notificateur) Un patient identifiable Le nom du produit suspecté La nature de l’effet indésirable

Origine des notifications Base nationale de pharmacovigilance Origine des notifications (2004) : n=20117 (Base nationale de pharmacovigilance)

La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques Disposer en permanence des services d’une personne responsable de la pharmacovigilance - Cette personne doit être un médecin ou un pharmacien et justifiant d’une expérience en pharmacovigilance - Le nom de ce responsable doit être communiqué à l’Afssaps (Unité de pharmacovigilance) dès sa nomination par le responsable de la mise sur le marché de l’entreprise pharmaceutique.

La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques La personne responsable de la pharmacovigilance est chargée de : - recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance - remplir ses obligations de :  déclaration des effets indésirables préparation et soumission des rapports périodiques (PSUR) - garantir que toute demande d’informations complémentaires de l’Afssaps trouve une réponse complète et rapide - fournir à l’Afssaps, toute autre information présentant un intérêt pour l’évaluation du rapport bénéfice / risque - assurer le suivi, la mise à jour des informations contenues dans l’AMM

La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques Obligation de signalement Déclaration immédiate : La déclarion immédiate est obligatoire pour tout effet indésirable considéré comme GRAVE Toute déclaration d’effets indésirables graves doit être soumise à l’Afssaps sans délai et plus tard dans un délai de 15 jours J0 : dès la prise de connaissance des informations minimum (par un membre du laboratoire) Déclaration effectué sur le formulaire international CIOMS-1

La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques Obligation de signalement Déclaration immédiate : L’entreprise exploitant un médicament doit déclarer sans délai et plus tard dans les 15 jours à l’Afssaps : tout effet indésirable grave survenu en France déclaré par un professionnel de santé tous les autres effets indésirables graves survenus en France dont il peut prendre connaissance Publications, Bases de données accessibles Déclarations patients qui ont fait l’objet d’une confirmation médicale… tout effet indésirable grave et inattendu survenu dans un pays tiers Dans le cadre de la procédure par reconnaissance mutuelle, lorsque la France est l’Etat membre de référence : tous les effets indésirables survenus dans les autres Etats membres concernés France Hors UE UE

La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques Rapport périodique actualisé de pharmacovigilance PSUR : Periodic Safety Update Report Un PSUR est un rapport qui a pour but d’apporter une mise à jour de l’ensemble des informations recueillies dans le monde sur la sécurité d’emploi d’un médicament aux autorités compétentes à des intervalles de temps définis après obtention de son autorisation (Art. R.5121-173 du code de la santé publique)

La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques Rapport périodique actualisé de pharmacovigilance PSUR : Periodic Safety Update Report Ce rapport contient tous les effets indésirables enregistrés par le laboratoire pendant la période considérée et doit être soumis à l’Afssaps Ce rapport s’accompagne d’une évaluation scientifique Le format de présentation doit être conforme aux recommandations européennes

La pharmacovigilance Centres régionaux de pharmacovigilance 31 Centres (CRPV) répartis sur l’ensemble du territoire favorisant les échanges sur le terrain avec les professionnels de santé Ils ont chacun un territoire géographique d’intervention et sont implantés au sein d’un service de pharmacologie, de pharmacologie clinique ou de toxicologie clinique d’un établissement public de santé Ces centres sont reliés entre eux et à l’Afssaps par une banque de données située à l’Afssaps : la Banque nationale de pharmacovigilance

La pharmacovigilance Centres régionaux de pharmacovigilance Missions : recueillir, détecter, valider les effets indésirables, les enregistrer dans la banque de données transmettre à l’Afssaps les effets indésirables réaliser les enquêtes de pharmacovigilance (mission d’expertise) répondre aux demandes de renseignement des professionnels de santé et participer à leur formation contribuer au développement des connaissances sur les méthodes de pharmacovigilance et sur la nature et les mécanismes des effets indésirables

La pharmacovigilance Imputabilité Évaluation de la relation causale entre la prise médicamenteuse et l’effet indésirable rapporté Utilisation par les CRPV et par les Laboratoires pharmaceutiques de la « Méthode d’Imputabilité » française basée sur des critères : CHRONOLOGIQUES (délai, dechallenge, rechallenge) SEMIOLOGIQUES (clinique, paraclinique, facteurs favorisants) BIBLIOGRAPHIQUES (effet attendu, inattendu) Imputablité intrinsèque Imputablité extrinsèque

La pharmacovigilance Comité Technique Groupe de travail chargé de préparer les travaux de la Commission Nationale de Pharmacovigilance Il est constitué : - d’un représentant de chaque CRPV - des 6 membres de droit de la Commission Nationale : représentants de l’Afssaps, de la DGS, de l’INSERM et de la DHOS, Président de la Com nationale de pharmacovigilance vétérinaire, Président de la Com nationale des stupéfiants et des psychotropes Il se réunit 1 fois/mois à l’Afssaps

La pharmacovigilance Commission Nationale de Pharmacovigilance 6 membres de droit (DGS, Afssaps, DHOS, INSERM, Com Véto, Com Stup) 33 membres nommés par le Ministre chargé de la santé pour 3 ans Réunion tous les 2 mois à l’Afssaps Missions : - Évaluer les informations sur les effets indésirables des médicaments - Proposer les enquêtes et les travaux qu’elle estime utiles à l’exercice de la pharmacovigilance - Donner un avis au Directeur Général de l’Afssaps sur les mesures à prendre pour faire cesser les incidents et accidents liés à l’emploi des médicaments

La pharmacovigilance Unité de Pharmacovigilance • COORDINATION • RECUEIL • EVALUATION • COMMUNICATION, INFORMATION

L’Unité de Pharmacovigilance au sein de l’Afssaps DIRECTION GÉNERALE Adjointe au Directeur Général Secrétaire Général Direction de l’inspection et des établissements DIE Direction de l’évaluation des dispositifs médicaux DEDIM Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques DEMEB Direction des laboratoires et des contrôles DLC Direction de l’évaluation de la publicité et des produits cosmétiques et biocides DEPPCB Département de la surveillance du risque, du bon usage et de l’information sur les médicaments Pharmacovigilance Pharmacodépendance Département de la surveillance du risque du bon usage et de l’information sur les médicaments Matériovigilance Réactovigilance Cosmétovigilance Hémovigilance Biovigilance

Rôle confié à l’Unité de pharmacovigilance de la DEMEB Rappel L’Afssaps assure la mise en œuvre du système national de pharmacovigilance et en définit les orientations Elle anime et coordonne les actions des différents acteurs Elle veille au respect des procédures de surveillance mises en place sur le territoire Rôle confié à l’Unité de pharmacovigilance de la DEMEB

Missions de l’Unité PV 1- Coordonner Coordonner l’activité des CRPV Assurer l’organisation et le secrétariat du Comité technique et de la Commission nationale de pharmacovigilance Appliquer la réglementation et participer à l’élaboration de textes réglementaires nationaux et internationaux

Missions 2- Recueillir Recueil de toutes les informations disponibles sur les effets indésirables et provenant : des Centres régionaux de pharmacovigilance des laboratoires pharmaceutiques des Etats membres de l’Union européenne et des pays tiers de l’Agence européenne des médicaments (EMEA) de l’OMS

Gestion des situations de crise et des procédures d’alerte Missions 3- Evaluer Evaluation après la mise sur le marché Notifications spontanées des professionnels de santé Déclarations des laboratoires pharmaceutiques : Déclaration des effets indésirables graves PSURs (rapports périodiques de pharmacovigilance) Etudes de post-marketing Données de la littérature Etudes pharmaco-épidémiologiques Demandes de modification de l’information médicale etc… Mais aussi avant l’octroi de l’autorisation Données issues de essais cliniques Demande d’AMM Extension d’indication thérapeutique… Plan de gestion de risque le cas échéant Gestion des situations de crise et des procédures d’alerte

Missions 4- Communiquer Adresser au plus tard dans les 15 jours tous les effets indésirables graves survenus en France et signalés par les CRPV aux laboratoires pharmaceutiques à l’EMEA (médicaments-procédure centralisée) Echanger des informations sur les effets indésirables des médicaments avec : les autres Etats membres les pays tiers (FDA…) l’EMEA l’OMS et les laboratoires pharmaceutiques

Missions 5- Informer Ministre chargé la santé les CRPV Directeur général de la Santé Les professionnels de santé Les autres Agences (InVS, Afssa…) Les laboratoires pharmaceutiques Les autres Commissions de l’Afssaps Patients Les instances communautaires et internationales

Principales actions réglementaires Suspension-Retrait de l’AMM / Arrêt de commercialisation volontaire à la demande du laboratoire imposé par les autorités sanitaires Modification du RCP/Notice procédure normale procédure d’urgence Inscription sur une liste des substances vénéneuses Restriction de la prescription/utilisation Modification du conditionnement Réévaluation B/R en France ou à l’échelon communautaire

La pharmacovigilance Bilan d’activité 2004 AFSSAPS 19 Lettres aux Prof. de santé Industriels 10 867 EI graves 2940 PSURs CRPV 20116 EI France* Com technique : 43 dossiers Com nationale : 18 dossiers 10002 effets graves * Nombre d’observations

Fluorescéine injectable Réactions sévères de type allergique Exemple Fluorescéine injectable et Réactions sévères de type allergique

Fluorescéine Colorant indiqué par voie injectable dans les angiographies du fond de l’œil Spécialités : Fluorescéine sodique Faure 10 % AMM 1975 Fluorescéine sodique Faure 20 % AMM 1979 Fluorescéine Serb 10 % AMM 1997 – Retrait du marché par le laboratoire en 2000

Fluorescéine 1995 : 1ère enquête de PV Réactions de type allergiques parfois sévères cf. mortelles (Taux de notification des EI= 1 cas/ 63 366 ampoules et des décès = 1 cas / 94 338 ampoules)  renforcement des « mises en garde » (matériel de réanimation et surveillance du patient 30 mns), des « effets indésirables » et « contre-indications » du RCP  envoi d’1 DDL  changement de la composition de la Fluo 10 % (retrait du mercurothialate sodique)

Fluorescéine  2001 : 2 ème enquête PV suite à une série de 4 chocs - taux de notification 10 x plus élevée avec Fluo 20 % que Fluo 10 % Fluo 10 % Fluo 20 % Taux de notification Taux de notification EI graves =1/247000 1/ 30 000 Décès =1/2 500 000 1/200 000 - mésusage concernant Fluo 20 % (utilisé en 1ère intervention)  réévaluation du B/R Fluo 20 %  retrait AMM Fluo 20 %  DDL(rappel sur risques « allergique » avec Fluo 10 %)  renforcement RCP

Fluorescéine - Août 2003 : rupture stock Fluo 10 % (problème de fabrication)  mise sur le marché d’AK-Fluor 10 % (laboratoire AKORN -Autorisation temporaire d’importation) avec circuit de distribution particulier  envoi d’1 lettre d’information aux pharmaciens et ophtalmo - Février 2004 : 1 cas de décès + autres réactions sévères  envoi d’1 DDL par AFSSAPS (restreindre utilisation AK-Fluor aux situations où une angiographie est indispensable) - Juin 2004 : 2 nouveaux cas décès  groupe de travail AFSSAPS pour établir des recommandations  DDL Novartis

Fluorescéine - Sept 2004 : 2 nouveaux cas Bilan PV :  taux de notification des EI avec AK-Fluor / Fluo sodique 10% Sept 03 – Sept 04 : taux de notif. cas grave AK Fluor = 1 cas / 17 360 ampoules 6 décès / taux de notif = 1 cas / 63 000 ampoules Sept 02 – Sept 03 : taux de notif. cas graves Fluo 10 % = 1 cas / 52 000 ampoules 0 décès Étude Zogafros (1983) : Incidence cas grave = 1 / 18 000 angiographies Incidence décès = 1 / 49 500 angiographies

Fluorescéine  DDL Afssaps (Liste des pathologies où angiographies non indispensable)  Fiche d’information destiné aux patients  Recommandations demandées à la HAS - Juillet 2005 : retour de la Fluoresceine sodique 10 % Faure  mise en enquête officielle de PV

Pharmacovigilance européenne

Europe du médicament Historique Création le 1er janvier 1995 de l’Agence européenne des médicaments : EMEA (European Médicines Evaluation Agency)  début d’un système de pharmacovigilance organisé et structuré au niveau communautaire

Europe du médicament Les acteurs Commission européenne à Bruxelles EMEA (European Medicines Evaluation Agency) à Londres Autorités sanitaires des Etats Membres London Brussels

Europe du médicament AVANT - 1995 - 15 autorités nationales - 15 évaluations parallèles - 15 autorisations de mise sur le marché indépendantes

Europe du médicament Depuis Janvier 1995 3 types de procédures d’enregistrement du médicament Centralisée Reconnaissance Mutuelle Nationale Depuis le 30 octobre 2005 Une nouvelle procédure d’enregistrement  Décentralisée London Brussels

Procédures d’enregistrement - Autorisation : Commission européenne - Evaluation : Rapporteur / CHMP Centralisée - Autorisation : Autorités Nationales - Evaluation : Etat membre de Référence Reconnaissance Mutuelle Décentralisée (Dir. 2001/83/CE amendée par la dir.2004/27/CE) Autorisation : Autorités Nationales Evaluation : Etat membre de Référence -Autorisation et Evaluation Autorité Nationale Nationale

Procédure centralisée CHAMP D’APPLICATION Obligatoire : médicaments issus des biotechnologies médicaments contenant une nouvelle substance active utilisé dans le traitement : SIDA Cancer Maladie neurodégénérative Diabète médicaments orphelins - Optionnel pour les produits innovants

Procédure centralisée Une seule demande (déposée à l’EMEA) Une seule évaluation scientifique (avis du CHMP) Une seule AMM permettant l’accès au marché unique communautaire (délivrée par la Commission européenne) Une même information (RCP+Notice+Etiquetage)

Procédure de reconnaissance mutuelle CHAMP D’APPLICATION : Extension d’une AMM octroyée par un Etat membre (Etat membre de référence) à un ou plusieurs autres Etats membres (Etat(s) membre(s) concerné(s)) Depuis le 1er Janvier 1998, procédure obligatoire pour tout médicament ayant déjà une AMM et qui est destiné à être mis sur le marché dans plus d’un Etat membre

Procédure de reconnaissance mutuelle PRINCIPE = RECONNAISSANCE par les Etats membres concernés de la décision d ’AMM (et se son RCP) octroyée par l’Etat membre de référence choisi par la firme 1 à 24 Etats membres concernés Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres RCP identiques nationaux Notice/Etiquetage : identiques depuis le 30/10/2005 (art. 28 de la directive 2004/83/CE amendée par la directive 2004/27/CE)

Procédure décentralisée CHAMP D’APPLICATION : - pour les médicaments qui n’ont pas eu d’AMM préalable dans les Etats membres PRINCIPE = AMM dans le RMS + les CMS en une seule phase 1 à 24 Etats membres concernés Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres RCP identiques nationaux Notice/Etiquetage : identiques (article 28 de la directive 2004/27/CE)

Pharmacovigilance européenne Introduction Exigences et principes communs Identification/communication rapide et efficace sur les problèmes de pharmacovigilance Collaboration dans l’évaluation des risques liés à l’utilisation des médicaments Action efficace pour répondre à un problème de pharmacovigilance Information commune sur les médicaments

Pharmacovigilance européenne Organisation Réseau de Systèmes Nationaux Etats membres responsables des activités de pharmacovigilance sur leur territoire Coordination à travers le : Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP) et le Groupe de travail européen de pharmacovigilance (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP) COOPERATION ETROITE entre le Rapporteur/RMS et tout Etat Membre ayant identifié un éventuel problème de pharmacovigilance

Textes     Législation Communautaire - Réglement de la Commission (EC) No 1084/2003 et 1085/2003 (variations) - Directive du Conseil 2001/83/EC (Code communautaire) Recommandations Recommandations sur la rédaction du RCP Recommandations relatives au respect des obligations réglementaires de pharmacovigilance… Recommandations ICH : E2C, E2D, E2E….  Volume 9 de Pharmacovigilance (Réglementation du médicament dans l’Union européenne) Contient de nombreuses recommandations touchant à tous les aspects de la pharmacovigilance – en cours de modification   

Nouveaux textes Depuis le 30 avril 2004 1 Règlement : 726/2004 du 31 mars 2004 Dispositions relatives à la Pharmacovigilance entreront en vigueur depuis le 20 NOVEMBRE 2005 3 Directives : 2004/27/CE – 2004/28/DE- 2004/24/CE Médicament traditionnel à base de plantes Médicament à usage humain Médicament à usage vétérinaire Dispositions relatives à la Pharmacovigilance entreront en vigueur le 30 OCTOBRE 2005 – doit être transposée en droit national

Pharmacovigilance européenne Groupe européen de pharmacovigilance Le PhVWP est le forum européen de discussion et d’échanges d’information en pharmacovigilance

Pharmacovigilance européenne Rôle des Etats membres Etablir un Système National de Pharmacovigilance Recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance Transmettre les effets indésirables à l’EMEA/aux laboratoires Informer l’EMEA/Commission/les laboratoires/les Etats Membres, des mesures prises sur le territoire Promouvoir et encourager le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé Participer et collaborer aux travaux du CHMP et du PhVWP Veiller à l’application des décisions de la Commission européenne

Pharmacovigilance européenne Rôle des Etats membres Le Rôle : - du Rapporteur (procédure centralisée) - de L’Etat Membre de Reference (procédure de reconnaissance mutuelle) LEADER = Responsable de l’évaluation des données de pharmacovigilance et rédige des rapports d’évaluation concernant : - les données sur les effets indésirables - les PSURs - les études post-marketing - les demandes de modification du RCP - les demandes de renouvellement de l’AMM...

Pharmacovigilance européenne Rôles du titulaire d’AMM - Les mêmes au niveau européen qu’au niveau national MAIS «établir et gérer un système de pharmacovigilance accessible au moins dans un endroit de la Communauté, pour recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance.

Pharmacovigilance européenne Echanges d’information dans l’UE CIRCUITS DE COMMUNICATION EN PHARMACOVIGILANCE OMS ETAT MEMBRE PROFESSIONNEL DE SANTE EMEA Commission européenne INDUSTRIE

Pharmacovigilance européenne Echanges d’information dans l’UE Objectif : Alerter Qui ? Les autres Etats membres, les pays membre de l’AELE, l’EMEA et la Commission européenne Quand ? Au cas où une action urgente serait nécessaire pour la protection de la santé publique Le plus tôt possible, avant qu’une décision ne soit prise par un Etat membre Comment ? 2 Systèmes : Système d’Alerte Rapide (RAS) Système d’Information Non urgente (NUIS) Discussion au PhVWP

Pharmacovigilance européenne Echanges d’information dans l’UE Critères d’envoi d’une Alerte Rapide : - Lorsqu’une Autorité Compétente constate un changement du rapport bénéfice/risque d’un médicament qui pourrait nécessiter des modifications importantes concernant le statut de l’AMM : Suspension ou retrait de l’AMM, Changements dans le RCP (nouvelles contre-indications, nouvelles mises en gardes, restriction d’indications…), Retrait du marché d’un médicament, Nécessité d’informer immédiatement les professionnels de santé ou les patients sur un risque grave médicamenteux.

Base de données européenne de Pharmacovigilance : Pharmacovigilance européenne Echanges d’information dans l’UE Base de données européenne de Pharmacovigilance : EudraVigilance Principaux objectifs: Mettre en place une base de données et développer les outils permettant le traitement et la transmission électronique d'observations individuelles de pharmacovigilance Améliorer la communication et faciliter la collaboration en pharmacovigilance entre les autorités compétentes

Nouvelle législation communautaire Communication par les industriels Le titulaire d’AMM ne peut communiquer au public, des informations concernant la pharmacovigilance de ses médicaments sans en avertir au préalable ou de manière simultanée l’EMEA (Proc centralisée) ou les autorités compétentes. Il veille à ce que les informations soient présentées de manière objective et ne soient pas trompeuses.

Actions réglementaires consécutives à un problème de pharmacovigilance Pharmacovigilance européenne Actions réglementaires Actions réglementaires consécutives à un problème de pharmacovigilance Retrait ou Suspension de l’AMM/Suspension de l’utilisation volontaire à la demande du titulaire d’AMM imposée par les autorités compétentes Changement dans l’information du produit (modification RCP) procédure normale mesure de restriction urgente Si désaccord : saisine du CHMP (arbitrage) pour les produits autres que ceux enregistrés en procédure centralisée Communication aux professionnels de santé et au public

Mesure de Restriction Urgente Urgent Safety Restriction (USR) Pharmacovigilance européenne Mesure de restriction urgente (USR) Mesure de Restriction Urgente Urgent Safety Restriction (USR) Modification provisoire de l ’AMM par le titulaire d’AMM en cas de risque pour la santé publique : * imposée par les autorités compétentes * à la demande du titulaire d’AMM Procédure rapide : dure 24 heures Les professionnels de santé doivent être informés immédiatement : Lettre aux professionnels de santé (Dear Doctor Letter), Communiqué de Presse… Suivie d’une variation de type II correspondante qui doit être déposée dans les 15 jours

Pharmacovigilance européenne Arbitrage/Saisine Communautaire Procédure par laquelle une décision commune est adoptée pour les produits enregistrés par procédure nationale et/ou de reconnaissance mutuelle Objectif : Empêcher la formation de divergences entre les Etats membres susceptibles d’entraver la libre circulation des médicaments au sein de la Communauté

USR : CRESTOR (rosuvastatine) AMM obtenue par Reconnaissance mutuelle (novembre 2003), Pays-Bas : Etat membre de référence   Pays concernés : Autriche, Belgique, Danemark, Finlande, France, Grèce, Irlande, Islande, Luxembourg, Portugal, Royaume Uni, Suède. L’Allemagne, l’Espagne et la Norvège : retirés de la Procédure de la Reconnaissance mutuelle Date de commercialisation en France : 08/03/2004 Dosages : 10mg, 20mg, 40mg (40mg non commercialisé en France)

USR : CRESTOR Suivi National de pharmacovigilance mis en place avant la commercialisation du produit en France et assuré par le CRPV de STRASBOURG (Janvier 2004)   Janvier 2004 : Modification du RCP : ajout de rares cas de rhabdomyolyse Avril 2004 : réévaluation du risque de rhabdomyolyse par rapport aux autres statines (NL) Revue cumulative de tous les cas de rhabdomyolyse → augmentation du taux de notifications spontanées et relation dose-effet : → Une liste de questions a été posée par le Groupe européen de pharmacovigilance pour clarification des cas de rhabdomyolyse : (données essais cliniques et post marketing) : Audition du laboratoire le 25/05/04

USR : CRESTOR USR déclenchée le 2 juin 2004 et finalisée le 3 juin Au vu des informations disponibles, le Résumé des Caractéristiques du Produit de CRESTOR® doit être modifié pour en renforcer la sécurité d'emploi 27 mai 2004 : alerte rapide envoyée par l’EMEA USR déclenchée le 2 juin 2004 et finalisée le 3 juin 8 juin 2004 : Lettre d’information aux professionnels de santé (DDL) concernés : cardiologues, endocrinologues, médecins-internistes, généralistes et pharmaciens 9 juin 2004 : Communiqué de presse Afssaps

USR : CRESTOR Initiation du traitement Toujours à la dose de 10 mg/jour, y compris lorsqu'il est prescrit en relais d'un traitement par une autre statine Ajustement de la posologie Dans la majorité des cas, la posologie initiale de 10 mg/jour suffit à atteindre les objectifs thérapeutiques. Toutefois, si une posologie supérieure à 10mg/jours s'avère nécessaire : un délai de 4 semaines doit être impérativement respecté avant toute augmentation de la posologie. Posologie maximale = 20 mg/jour sauf chez les patients présentant une hypercholestérolémie très sévère avec un risque cardiovasculaire élevé et pour lesquels l'objectif thérapeutique ne peut être atteint à la dose de 20 mg/jour. Dans ce cas, une posologie de 40 mg/jour pourra être envisagée uniquement après avis d'un médecin spécialiste. 

USR : CRESTOR Contre-indications Elargissement des contre-indications pour une posologie de 40 mg/jour chez les personnes présentant les facteurs de risque suivants :  - insuffisance rénale modérée, - hypothyroïdie  - antécédents personnels ou familiaux d'une maladie musculaire génétique - antécédents d'atteintes musculaires à la suite d'un traitement par une statine ou un fibrate - traitement concomitant avec un fibrate. - situations favorisant l'élévation de la quantité de rosuvastatine dans le sang - consommation excessive d'alcool, - éthnie japonaise ou chinoise