La prise en charge du diabète de type 2 en 2006 Pourquoi ? Comment ? La prise en charge du diabète de type 2 a beaucoup évolué depuis le début des années 2000 du fait d’une prise de conscience assez récente de l ’importance de ce problème , prise de conscience qui a conduit partout dans le monde les autorités de santé à émettre un certain nombre de recommandations. La Journée Internationale du diabète est donc l’occasion de faire le point sur cette prise de conscience et ces recommandations Docteur Martine TRAMONI Diabétologue (Marseille)

Pourquoi ?

La prise de conscience Enjeu médical et économique considérable du 3ème millénaire = priorité de santé publique – Fréquence • Une épidémie mondiale annoncée – Gravité •  morbidité et mortalité cardiovasculaires • Handicaps des complications dégénératives Résultats des grandes études d’intervention : traitement plus précoce et plus énergique = prévention des complications La prise de conscience est celle de l’enjeu médical et économique considérable que représente le diabète de type 2 qui est devenu un problème aigu de santé publique du fait de : - Sa fréquence croissante dans les pays développés comme dans ceux en voie de développement - Sa gravité due à son coût humain et financier liés * Avant tout à ses complications cardiovasculaires * Mais aussi à ses complications dégénératives sources de lourds handicap : cécité, insuffisance rénale, amputations consécutives aux lésions du pied diabétique L’autre élément de la prise de conscience est la diffusion des résultats des grandes études d’intervention qui ont fait la preuve qu’un traitement plus précoce et plus énergique du diabète de type 2 permettait dans une certaine mesure de prévenir ses complications Je vais brièvement développer ces 2 points importants

Nombre de diabétiques dans le monde L’épidémie de diabète de type 2 Nombre de diabétiques dans le monde Prévisions à 30 ans Ce changement des modes de vie sera sans doute à l’origine de l’évolution particulièrement rapide de l’incidence du diabète de type 2 dans les pays dits en voie de développement dans les années qui viennent OMS – H. King, et al. Diabetes Care 1998

Patients diabétiques (%) Pourcentage de patients diabétiques parmi les sujets présentant un infarctus du myocarde, un AVC, une insuffisance rénale terminale, une amputation 60 Infarctus du myocarde AVC Ins. Rénale Amputation 50% 50 38% 40 33% Patients diabétiques (%) 30% EDTA* 29% Autriche 30 25% 25% 20 Les diabétiques de type 2 payent en effet un lourd tribut à des affections particulièrement invalidantes . Quelques exemples du pourcentage de diabétiques parmi la totalité des sujets présentant un infarctus du myocarde : 33% pour les femmes et 25% pour les hommes aux USA , 38 % pour les femmes et 25% pour les hommes en Allemagne 29% des sujets présentant un AVC sont diabétiques 30 % des sujets porteurs d’une insuffisance rénale Enfin , la moitié des sujets amputés d’un segment plus ou moins important de leur membre inférieur ,en Europe comme aux USA , sont diabétiques 10 US GER US GER * European Dialysis and Transplantation Association

Diabète et mortalité cardiovasculaire Facteurs de risque :  TA systolique (FdR) Tabac  cholestérol 120 Non diabétiques % / 10 000 hommes/années Mortalité cardiovasculaire 80 Diabétiques 40 En ce qui concerne la macroangiopathie , de nombreuses études épidémiologiques permettent de conclure à une augmentation par le diabète du risque relatif de morbimortalité cardiovasculaire Par exemple l ’étude MRFIT portant sur 5163 hommes diabétiques parmi 347 978 suivis 12 ans a montré que - le diabète est à lui seul plus puissant que chaque autre facteur de risque vasculaire et même plus puissant que l ’association de 2 autres facteurs de risques comme tabac , HTA , hypercholestérolémie - le diabète multiplie par 3 le risque vasculaire absolu si bien que la mortalité des diabétiques hypertendus , hyperlipidémiques et tabagiques est de 12/1000 patients/an contre 4/1000 patients/an chez les patients non diabétiques appariés pour les mêmes 3 facteurs de risque FdR 1 2 3 MRFIT : Stamler J, et al. Diabetes Care 1993;16:434-44

Les résultats des grandes études d’intervention Ces différentes études d’observation ont donc bien fait la preuve que le diabète de type 2 est un facteur de risque cardiovasculaire Elles ont été complétées par des études d’intervention qui ont démontré que le contrôle intensif des 2 principaux facteurs en cause dans ces complications : hyperglyycémie et HTA pouvait prévenir ou au moins ralentir l’apparition des complications

Diabète et athérosclérose DYSFONCTION ENDOTHELIALE HYPERGLYCEMIE STRESS OXYDATIF ATHEROSCLEROSE THROMBOGENESE DYSLIPIDEMIE ACTIVATION MONOCYTAIRE HTA DYSFONCTION ENDOTHELIALE

Il existe une synergie de nombreux facteurs de risque chez les diabétiques , d’où l’importance d’une approche multifactorielle

Effets du contrôle intensif de la glycémie sur les complications du diabète de type 2 (UKPDS) Réduction de 0,9% de l'HbA1C Morbidité Mortalité Mortalité Infarctus Complications liée au liée au causes du micro- Albuminurie diabète diabète confondues myocarde vasculaires à 12 ans Réduction du risque résultant d’un contrôle intensif de la glycémie (%) La plus médiatisée est l’étude anglaise de l’UKPDS qui a comparé 2 groupes de diabétiques, l’un traité de façon intensive , l’autre de façon conventionnelle d’une part pour la glycémie , et dans une autre étude pour la TA Dans l’étude glycémie , au bout de 10 ans de suivi , la moyenne de l’HbA1c est de 7% dans le groupe intensif et de 7,9 % dans le groupe conventionnel Cette diminution de 0,9% de l’HbA1c entraîne pour le groupe intensif comparé au groupe conventionnel une diminution de 12% du risque de développer une complication liée au diabète , de 25% le risque de complication microvasculaire et de 33% celui d’avoir une atteinte rénale p=0,029 p=0,34 p=0,44 p=0,052 p=0,0099 p=0,000054 Adapté de l'UKPDS Group. BMJ 1998;317:703-13.

Diminution de la TA systolique/diastolique de 10/5 mmHg Effets du contrôle intensif de la pression artérielle sur les complications du diabète de type 2 (UKPDS) Diminution de la TA systolique/diastolique de 10/5 mmHg Morbidité liée au diabéte Mortalité liée au diabéte Complications Micro vasculaires Progression de la rétinopathie Insuffisance cardiaque AVC –10 –24% –20 –32% Réduction du risque résultant d’un contrôle intensif de la pression artérielle (%) –34% –37% –30 –44% Dans l’étude HTA , après 9 ans de suivi , la TA était de 144/82 dans le groupe intensif et de 154/87 dans le groupe conventionnel . Pour cette diminution de 10 mm Hg pour la systolique et 5 pour la diastolique , le nombre d’événements liés au diabète est de 24% dans le groupe intensif par rapport au groupe conventionnel , le nombre décès liés au diabète de 32%, de complications microvasculaires de 37% Donc l’UKPDS a bien montré que l’amélioration d’une part de la glycémie , d’autre part de la TA pouvait diminuer l’incidence des complications vasculaires du diabète de type 2 . D’autres études se sont attachées à montrer l’importance d’associer ces différentes interventions –40 –56% –50 –60 p=0.0046 p=0.019 p=0.013 p=0.0092 p=0.0043 p=0.0038 Adapté de l'UKPDS Group. BMJ 1998;317:703-13.

ETUDE STENO 2 Effets sur l’apparition ou la progression des complications vasculaires d’une intensification thérapeutique multifactorielle Randomisation Ttt intensif n = 80 Ttt conventionnel n = 80 Centre Steno Suivi pluridisciplinaire Exercice, arrêt tabac ADO – anti HTA – statines ou fibrates Suivi en médecine générale Poursuite du traitement habituel Ainsi l’étude danoise Steno 2 qui a comparé un traitement standard à un suivi pluridisciplinaire renforcé aussi bien au plan hygiéno diététique que médicamenteux avec , un traitement ADO comportant systématiquement du Diamicron et pour le contrôle tensionnel un IEC Objectif : HbA1C < 7,5% Objectif : HbA1C < 6,5%

Complications cardio-vasculaires L’étude Steno 2 Une stratégie intensive multifactorielle diminue de 50% les complications macro et microvasculaires conventionnel intensif Risque relatif 0.47 Mois de suivi Complications micro-vasculaires risque relatif néphropathie rétinopathie En faveur intensif En faveur conventionnel New Engl J Med 2003 , 348 , 383

Comment ?

Les recommandations Diagnostiquer plus tôt dans l’histoire de la maladie : – Nouveaux seuils diagnostiques – Nouvelles règles de dépistage Traiter plus énergiquement : stratégie thérapeutique intensive Les résultats de toutes ces études d’observation et d’intervention ont donc servi de références et de preuves scientifiques pour élaborer des recommandations pour la prise en charge du diabète de type 2. Ces recommandations peuvent être classées en 2 chapitres : celles qui concernent le diagnostic qui doit survenir plus tôt dans l’histoire naturelle de la maladie Celles qui concernent le traitement qui doit se rapprocher des stratégies intensives décrites dans les études d’intervention

Nouvelle classification diagnostique Catégorie de tolérance glucidique Glycémie à jeun Glycémie 2h après 75g de glucose Tolérance glucidique normale < 1,10 g/l < 1,40 g/l Hyperglycémie modérée à jeun 1,10 – 1,25 g/l Intolérance au glucose 1,4 – 1,99 g/l Diabète > 1,26 g/l 2 g/l Glycémie à jeun  1,26 g/l : - Meilleure corrélation avec glycémie > 2 g/l 2ème h HGPO - Valeur seuil pour  prévalence microangiopathie - Valeur seuil pour  risque de mortalité coronarienne

Le dépistage du diabète de type 2 : plus tôt ! Glycémie (g/l) A jeun 2 h HPO 1,26 2 1,40 1,10 Diabète connu Dépistage habituel Diabète méconnu Intolérance au glucose Dépistage idéal Ces nouvelles normes devraient permettre d’améliorer le dépistage du diabète de type 2 . En effet avec la définition antérieure à 1,40g/l à jeun , on ne reconnaissait que la partie émergée de l’iceberg , laissant sous le niveau de la mer une frange importante désormais reconnue comme diabétique L’idéal serait de dépister dés l’hyperglycémie modérée à jeun , dans la mesure où cette anomalie pourrait constituer un facteur prédisposant au diabète Hyperglycémie modérée à jeun Tolérance au glucose normale

Comment dépister le diabète de type 2 chez des sujets asymptomatiques Glycémie à jeun chez tous les sujets de plus de 45 ans. Si normale, à répéter tous les 3 ans Glycémie à jeun avant 45 ans et/ou plus souvent si Antécédents familiaux de diabète (apparentés 1er degré) Obésité (Indice Masse Corporelle > 27) Antécédents d’hyperglycémie transitoire ou d’intolérance au glucose ou d’hyperglycémie à jeun modérée Femmes ayant présenté un diabète gestationnel, et/ou des FC spontanées à répétition, et/ou ayant donné naissance à un enfant de plus de 4 kg HTA ou dyslipidémie Les experts préconisent un dépistage systématique par le dosage de la glycémie à jeun chez tous les sujets de plus de 45 ans à répéter tous les 3 ans, et plus tôt ou plus souvent si …

Mettre en place une stratégie thérapeutique intensive Dépistage précoce des complications Inventaire de tous les facteurs de risque cardiovasculaire Définition des objectifs thérapeutiques Optimisation du traitement : efficacité, tolérance, simplicité OBSERVANCE La stratégie intensive qu’il est recommandée de mettre en place comporte plusieurs volets dépistage des complications Inventaire de tous les facteurs de risque cardiovasculaire Définition des objectifs thérapeutiques Optimisation du traitement : doit être efficace , bien toléré , simple à prescrire et à utiliser , ces 3 éléments favorisant l’observance élément essentiel pour le succès de la thérapeutique

Dépistage des complications COMPLICATIONS OCULAIRES  Bilan ophtalmologique COMPLICATIONS RENALES  Créatininémie et calcul de la clairance de la créatinine  Recherche protéinurie, hématurie et infection par bandelettes urinaires  Si pas de protéinurie recherche d’une microalbuminurie COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES  Examen cardiaque clinique  ECG de repos  Bilan lipidique COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES ET PODOLOGIQUES  Examen neurologique clinique  Examen des pieds (monofilament, diapason) COMPLICATIONS INFECTIEUSES  Examen de la bouche, de la sphère ORL, de la peau 1 fois par an Il est important de rechercher toutes les complications sitôt le diagnostic de diabète porté, la maladie ayant débuté de façon insidieuse, elles peuvent déjà être présentes. Cette recherche doit être réitérée et complétée par d’autres examens tous les ans en cas de bilan négatif, plus souvent si des complications commencent à apparaître.

Objectifs thérapeutiques Pour la prévention et/ou la stabilisation des complications vasculaires Microangiopathie Macroangiopathie HbA1C < 6,5% TA  130-80 Arrêt du tabac Objectifs idéaux à moduler selon : âge , ancienneté du diabète , comorbidités adhérence et participation du patient = INDIVIDUALISES LDL cholestérol < 1, 30 g/l HDL cholestérol > 0,45 g/l Triglycérides < 1,5 g/l Indice Masse corporelle < 25 kg/m2 Exercice physique régulier Les objectifs préconisés pour la prévention ou la stabilisation des complications du diabète de type 2 sont ainsi définis.

Recommandations générales pour la prise en charge du diabète de type 2 Précoce Globale : glycémie et ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire Modulée selon âge, co-morbidités, sévérité et ancienneté du diabète Adaptée à chaque patient et nécessitant sa participation active Faisant appel à la complémentarité des différents intervenants de santé

Optimiser la prise en charge de l’équilibre glycémique

Les différents anti diabétiques oraux FOIE Insulinosensibilisateurs Metformine / Benfluorex - Absorption T.D. - - Inhibiteurs Glucosidase INSULINE GLUCOSE SANGUIN + + + Les sites d’actions des ADO représentent les différents facteurs de régulation de la glycémie : les insulinosécréteurs agissent au niveau du pancréas en stimulant la sécrétion d’insuline insuffisante qui fait baisser la glycémie en freinant la production hépatique de glucose et en favorisant l’entrée de glucose dans les cellules périphériques . 2 classes médicamenteuses distinctes : SH et les glinides qui agissent d’une façon différente dans le temps , les glinides donnant une sécrétion d’insuline très rapide mais très brève (Novonorm) -les insulinosensibilisateurs qui favorisent l’action de l’insuline : - sur le foie d’où un meilleur freinage de la PHG : metformine , médiator -sur le muscle d’où meilleure utilisation du glucose : actos , avandia - les inhibiteurs des glucosidases qui inhibent l’absorption intestinale des sucres Insulinosécréteurs Sulfamides/ Glinides Insulinosensibilisateurs Thiazolidines diones PANCREAS MUSCLE 2

Stratégie du traitement hypoglycémiant : les futures recommandations (?) Diabète : glycémie > 1,26 g/l 3 à 6 mois Régime + activité physique HbA1c < 6% Oui Non Continuer Régime + activité physique Metformine ou Acarbose si contre indication

Le régime sans tomber dans les excès

5-6 servings of vegetables and fruits/day

Majorer l’activité physique

Réapprendre à bouger

Monothérapie à dose maximale 3 à 6 mois HbA1c < 6,5% Non Bithérapie Oui Continuer Régime + activité physique + Metformine HbA1c > 8% Obésité androïde HbA1c < 8% Metformine + Insulinosécréteur Metformine + Glitazone

Bithérapie à dose maximale 3 à 6 mois HbA1c < 7% Non Trithérapie Metformine + Sulfamide + Glitazone Oui Continuer Bithérapie HbA1c < 8% HbA1c > 8% Insulinothérapie Conventionnelle ou bedtime Continuer Trithérapie

En pratique … < 6,5% 27% 25,6% 33,4% 6,6 à 8% 39% 31,5% 35,2% HbA1C ESPOIR(1) CNAM(2) ECODIA(3) n=4119 n=4930 n=3626 < 6,5% 27% 25,6% 33,4% 6,6 à 8% 39% 31,5% 35,2% > 8% 34% 42,9% 31,4% 30 à 40% des diabétiques ont une HbA1c > 8% Bithérapie Metformine + Sulfamides d’emblée (1) Charpentier G, et coll. Diabetes Metab 2003;29:152-8 (2) Vauzelle-Kervroëdan F, et coll. Diabetes Metab 2000;supp6,26:55-62 (3) Detournay B, et coll. Diabetes Metab 2000;26:363-9

Normaliser la pression artérielle du diabétique < 130-80 mm Hg Essentiel vis-à-vis du risque cardiovasculaire de la rétinopathie , de la néphropathie En sachant que l’association de plusieurs classes est généralement nécessaire pour atteindre l’objectif En 1° intention ou en association, un inhibiteur du système rénine-angiotensine : IEC ou Antagoniste du récepteur de l’angio II

Normaliser les lipides - quel que soit le taux de LDL-cholestérol, chez les diabétiques à haut risque cardiovasculaire : âge  65 ans, hypertension, créatinine élevée, tabagisme, maladie artérielle avérée… Valeur cible du LDL-cholestérol chez le diabétique sans autre facteur de risque associé : 1,30 g/l Statine

Prise en charge multi-factorielle du diabétique : Autres mesures Importance d’arrêter le tabac Intérêt de l’aspirine à doses modérées, chez les patients à haut risque vasculaire, en tout cas en prévention secondaire

Pour réduire les complications du diabète de type 2 ETRE AGRESSIF Il est prouvé qu'une stratégie multifactorielle de prévention des complications rétiniennes , rénales et cardio-vasculaires est très efficace et donc indiquée dans le diabète de type 2 Polychimiothérapie  Observance