JUSQU’OU PEUT-ON REDUIRE LES DOSES ? COMBIEN DE TEMPS TRAITER ? Alain TAMBORINI Hôpital Européen Georges Pompidou Paris

fssaps 03/12/2003 : nouvelles recommandations Le THS doit être prescrit ou renouvelé à la dose minimale efficace La durée du traitement doit être limitée à la durée des troubles gênants Il faut réévaluer régulièrement, au moins chaque année, l’intérêt de la poursuite du THS

Les posologies d’estrogènes 1mg 0,75mg 20-14μg

T raitement des troubles vasomoteurs par Oesclim 25* 82,3 17,7 100 82,3 80 60 % femmes traitées 40 17,7 20 25 mcg 50 mcg Elia D, Tamborini A, Leocmach et coll. Curr Med Res Opin 2000 ; 16(2): 94-106

* statistiquement significatifs vs placebo (p < 0.05, Chi-2) Pourcentage de patientes avec une disparition complète des symptômes vasomoteurs modérés à sévères sur 12 semaines Placebo (N = 48) Oesclim 25 (N =42) Oesclim 50 (N = 39) Oesclim 100 (N = 38) * 100 * * 80 * * * 60 Pourcentage de patientes * 40 * * 20 Temps Vo Semaine 2 Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 * statistiquement significatifs vs placebo (p < 0.05, Chi-2) W. Utian Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 71-9 9

* Devenir des bouffées de chaleur selon la posologie estrogénique USA Moyenne bouffées chaleur/semaine USA 75 Patch transdermique hebdomadaire Fempatch® : 20µg E2//24h 2 Placebo-TSs 2 Estradiol-TSs 1 Placebo-TS + 1 Estradiol-TS 50 * 324 femmes ménopausées Étude randomisée Double aveugle VS placebo 50-140 BDC/semaine+suées Hyster. ou non 25 2 4 6 8 10 12 Semaines * Différence significative dès la 3ème semaine L. Speroff et al, Obstet Gynecol, 1996; oct vol 88, n°4

E fficacité dose E2-dépendante sur les bouffées de chaleur. Score hebdomadaire des bouffées de chaleur Overhead 39 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 1 4 5 6 7 8 9 10 11 12 3 2 Placebo 1 mg E2 2 mg E2 0.25 mg E2 0.5 mg E2 Score hebdomadaire significantly (p < 0.05) different from placebo * Hot Flush Weekly Weighted Score Semaine Notelovitz et al. Obstet Gynecol 2000

ctivelle efficace chez 89% des femmes à 12 semaines - % de Répondeuses Overhead 47 (% de femmes avec diminution d’au moins 90% des bouffées de chaleurs) 100 * † * † 90 80 * † * 70 * 60 Placebo Women (%) 50 * 1mg E 2 40 Activelle 30 * significantly (p < 0.05) different from placebo Percentage of Women Achieving at Least a 90% Reduction in Hot Flush Weekly Weighted Score In this trial, Activelle® was able to provide adequate response for 89% of the women after 12 weeks of treatment. The number of women obtaining adequate relief was higher than that observed with 1mg 17b-estradiol. In conclusion, the addition of 0.5mg norethisterone acetate enhances symptom relief and increases the number of women responding satisfactorily to treatment. 20 † significantly (p < 0.05) different from 1mg E2 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Weeks Etude 9/USA – Menopausal Symptom Relief The majority of highly symptomatic women obtain satisfactory symptom relief with Activelle® .

Différentes faibles posologies d’estrogènes : % de réduction des bouffées de chaleur % de diminution 4 semaines 12 semaines Speroff 1996 60 78 20 µg E2 tdm Utian 1999 75 86 25µg E2 tdm Utian 2001 52 82 CEE 0,3 Notelovitz (1) 2000 60 82 0,5 E2 oral Notelovitz (1) 2000 NS NS 0,25 E2 oral Notelovitz (2) 2000 49 67 0,5 E2 oral USA Nelson HD., JAMA, 2004; 291: 1610-1620.

% de femmes ne perdant pas d'os avec différents systèmes transdermiques (n=203) % 98 % 0,075 mg/J 95 % 0,050 100 83 % 0,025 80 59 % Placebo 60 40 20 Delmas P et coll. European Congress on Menopause, Vienne, Octobre 1997

colonne lombaire (L1–L4 ) ugmentation DMO dose-dépendante colonne lombaire (L1–L4 ) Placebo 0.25mg E2 0.5mg E2 1mg E2 1mg E2 + 0.25mg a.n 1mg E2 + 0.5mg a.n (Activelle) 2mg E2 + 1mg a.n (Kliogest®) significantly (p < 0.001) different from placebo * * * * * Change (%) * * months Etude II/USA – Osteoporosis Prevention; McClung et al, ASBMR, San Francisco, 1998 All values are mean ± SEM

Posologie ultra faible de E2 (14 µgE2) Évolution de la DMO ULTRA TRIAL : Étude multicentrique USA, randomisée double aveugle/placebo de 2 ans 471 femmes post ménopausées âgées de 60 à 80 ans (66,7 ans) non hystérc. avec DMO au moins Ts <-2.0 Patch délivrant 14µg de E2 /jour (n=208 ou Pl.=209) + Calcium et vitamine D Ettinger B. et al, Obstet Gynecol, 2004; 104: 443-451 USA

JC Ruiz & A.Tamborini AFEM 1994 nnual variations of bone mineral spine density n=38 n=77 Early stage of menopause Late stage of menopause 3 n=21 n=64 2 1 n=49 n=203 Related to: the stage of menopause estradiol doses -1 -2 Untreated Low doses -3 Standard doses JC Ruiz & A.Tamborini AFEM 1994

Fréquence des troubles vasomoteurs en fonction de l'aménorrhée de la ménopause n = 638 femmes de 45-54 ans % 80 70 60 50 40 30 20 10 PERIMENOPAUSE POSTMENOPAUSE Bouffées de chaleur Sueurs nocturnes Cycles réguliers Cycles irréguliers 3 mois < DR > 12 mois > 5 ans > 9 ans MC Kinlay et coll Maturitas 1992;14:103-15

P ersistance des bouffées de chaleur selon l’âge % n = 2763 (HERS) 50 47 55 - 59 ans n = 2763 (HERS) En moyenne = 18 ans post-ménopause Âge = 67 (55 – 88) 99 % = non hystérectomisées 40 37 60 - 64 ans 30 20 20 70 - 74 Tout sauf histo puis les histo montent de bas en haut et de gauche à droite avec la droite noire qui descend:automatique 10 Fréquentes ou très fréquentes Barnabei VM et coll. Obstet Gynecol Dec 2002; 100(6): 1209-18

a-t-il une durée limite au THS ? Y a-t-il une durée limite au THS ? Il n’y a pas de durée limite, « couperet », fixée arbitrairement et qui s’appliquerait à toutes les femmes quels que soit l’âge de leur ménopause, leurs symptômes, leurs facteurs de risque et leurs desiderata. Un THS peut donc être poursuivi tant que persistent des troubles climatériques gênant et altérant la qualité de vie, chez une femme informée et volontaire.

A F S A P S S   « De plus, le traitement doit être réévalué régulièrement, au moins une fois par an, en prenant en considération l’évolution du rapport bénéfice/risque. Cette réévaluation pourra s’accompagner d’une suspension temporaire du traitement afin de contrôler la persistance du syndrome climatérique et sa sévérité. » D ABORD /OUI MAIS COMMMENT? PUI MANU :STOP THS ET LA CASE + SYPTOMES AVEC LA DAME ROUGE et THS 1/2 1/1 PUIS la ligne symptomes - avec dmo et vertebre puis a droite toutes les cases risque+ puis tout à gauhe tout cela manuellemnt

omment réévaluer ? Les réévaluations « spontanées » C omment réévaluer ? Les réévaluations « spontanées » Les signes de carence estrogénique sont réapparus à l’occasion : D’oublis occasionnels De périodes plus ou moins longues sans THS Pendant les jours d’arrêt D’éventuelles diminutions de posologies décidées par la patiente Symptômes de carence existant déjà actuellement Ne pas réévaluer les posologies: prochaine réévaluation dans 1an

C Ménopause récente : Ménopause ancienne : omment réévaluer ? Si le THS est parfaitement équilibré : Ménopause récente : Diminution prudente de la dose estrogénique sur 1 ou 2 mois plutôt que suspension d’emblée. Puis arrêt éventuel selon les symptômes Ménopause ancienne : Essai de suspension d’emblée (si la posologie minimale était déjà instituée)

omment réévaluer la prescription du THS ? « Au moins une fois par an » (recommandation de l’AFSSAPS) Suspendre le THS (un mois suffit) Diminuer les doses et/ou la durée Reprendre en fonction des troubles et de la gêne et avec l’accord de la patiente

E n conclusion La réévaluation doit être faite tous les 12 mois Elle recherche les plus petites doses utiles pour traiter les symptômes de carence E. Si le THS est arrêté il faut se préoccuper du risque osseux Un recours à un traitement à visée exclusivement osseuse peut alors être indiqué L’arrêt du traitement ne doit pas signifier arrêt de la surveillance gynécologique