Traitement de l’hépatite C chez les patients difficiles….

1. Quelques rappels

État des lieux en France Prévalence des Ac VHC chez les adultes: 0.9% 200-300.000 d'hépatite chronique C Prévalence: UDIV: 60% Détenus: 25% VIH: 25-28 % Incidence : ? 5000/an ? (70 % UDIV) Enquête Nationale CNAM, INVS, 2004

Intérêt de répéter les sérologies régulièrement (VHC et VHB) pour les patients suivis en consultation: si persistance du FDR VHC: toxico IV, entourage patient VHC+ (?) VHB non immunisé: toxico actifs, RS à risque…

Prévalence VHC par classe d'âge Coquelicot, 2002 Prévalence déclarée Prévalence sur prélèvement sang InVS-23/11/2004

Connaissance des modes de transmission des VIH et VHC - Coquelicot, 2002 90% connaissaient les modes de transmission « majeurs » du VIH (partage de seringues, relations sexuelles NP) et du VHC (partage de seringues) 70% lors du partage du petit matériel (coton, récipient) 26% à 33% lors de la réutilisation de la seringue personnelle (le risque existe dans la consommation de drogues à plusieurs)

Prévalence globale élevée 73% Pouvoir infectant plus important Faible impact de la politique de réduction des risques sur la transmission du VHC, en particulier chez les moins de trente ans (44%) : Prévalence globale élevée 73% Pouvoir infectant plus important Avoir injecté et partagé une seule fois dans la vie suffit Partage du petit matériel, réutilisation de la seringue personnelle  Initiation par des pairs plus âgés possiblement contaminés par le VHC Invs-23/11/2004

2004 : 11 % infectés par le VIH 59,8 % par le VHC 10,2 % co-infectés VIH et VHC. Prévalence VIH nulle < 30 ans, VHC 28 % Le tiers des usagers de drogues méconnaissent leur statut VHC et se croient, à tort, indemnes.

Recommandations 1- Prévenir le passage à l’injection 2- Poursuivre l'amélioration de l'accessibilité aux seringues et aux TSO 3- Diffuser des messages autour des risques liés au partage du petit matériel et à la réutilisation de la seringue 4 – Renforcer l’accès au dépistage et aux soins, tout en prenant en compte les réticences des usagers à se faire tester pour le VHC et à se faire soigner. Invs-23/11/2004

Buts du traitement Eradiquer le virus. Limiter les lésions hépatiques. Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.

2. Gestion en pratique des effets secondaires

Conséquence des effets secondaires…. ¯ Adhérence au ttt Effets secondaires ¯ Efficacité ¯ doses

Effets secondaires du traitement 20% arrêts prématurés 20-30 % modifications de doses Manns, Gut 2006

Prévention et gestion des effets secondaires les plus fréquents

INTERFERON

Toxicité hématologique Anémie Diminution des doses de RBV EPO, transfusion Neutropénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois Diminution des doses d’ INF Utilisation G-CSF Thrombopénie Diminution des doses d'IFN

Ajustement de la dose d’INF (ttt par Pegasys) < 25 000/mm3 Arrêter INF + ribavirine < 500/mm3 Arrêter INF < 50 000/mm3, > 25 000/mm3 < 750/mm3 Réduire la dose d’INF à 135/90/45 µg Plaquettes Nombre absolu de PNN Ajustement

Etude rétrospective Evaluation de l’utilisation de l’EPO et G-CSF 2005, France 471 questionnaires anonymes envoyés dans 296 services (réseau des ANGH) et CHU 274 réponses 6630 patients traités dans les 12 mois

Utilisation de l’EPO: 46% des médecins Utilisation G-CSF: 31 % médecins Parmi les patients: 8.8 % avaient reçu EPO 4 % G-CSF EPO: Dose médiane: 30.000 UI/semaine (1-3 inj) Indications: 34%: Patients « fragiles » 19%: Hb basse : 8-11 g/dL 12%: baisse rapide de l’Hb (2-5 g/mois) 7 % : patients sympto

Prescription G-CSF: Neupogen :61%, Granocyte 30% 1x/semaine pour 73% des médecins Indications: PNN 400-750 /mm3 Facteurs associés à la prescription des facteurs de croissance Age médecin <45 ans, CHU, gd nb de VHC traités Conclusions: Utilisation des facteurs de croissance Disparité des indications, molécules utilisées et schéma d’utilisation A quand des recommandations?

Sd pseudo-grippal Fièvre, frissons, céphalées, arthralgies, mayalgies… Début de ttt, diminution progressive Ttt symptomatique (paracétamol,AINS)

Effets neuropsychiatriques Fréquents (>5%): asthénie, anxiété, dépression, irritabilité, tr. Sommeil, tr.mémoire, tr.Concentration Moins fréquents (1-5%): dépression sévère, anxiété sévère Rare (<1%): psychose, attaque de panique, idées suicidaires, TS

Etude prospective française, 2006 98 patients traités Suivi psy: avant ttt puis W4, W12, W24, fin ttt + W24 après fin 34 % ATCD Sd dépressif , 4 traités

39% ES psy, dont 87% dans les 3 premiers mois 1 arrêt de ttt pour ES psy Impact des ES psy sur ttt Diminution des doses INF plus fqt Diminution des doses pour ES bio pas différent dans les 2 gpes Effet sur la SVR: Pas de différence entre les 2 groupes

En pratique si terrain psy Consultation psy avant traitement et avoir l’accord du psychiatre Stabilité des troubles avant ttt TTT antidépresseur = IRS Anxiolytiques Suivi simultané par un psychiatre Prévenir entourage + soutien psy Pendant le ttt: discussion poursuite du ttt en fonctions des facteurs prédictifs de réponse

Pb autoimmuns (1) Dysthyroïdie Hyper puis hypothyroïdie < 1% des patients Pendant ou après le ttt Peut persister même après l’arrêt TSH / 3 mois Avis endocrino et TTT spécifique

Pb autoimmuns (2) Aggravation de pathologie AI pré-existante Ex: diabète Surveillance Risque d'Hépatite AI si autoanticorps présents Bilan préIFN PBH

RIBAVIRINE

Anémie Responsable de diminution des doses et arrêt de ttt Prodrogue (Viramidine) en cours de développement Surveillance NFS J15 puis 1x/mois, plus si cirrhose, trait drépanocytaire ... Adaptation des doses de ribavirine TTT symptomatique : EPO Dosages ribavirine

Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement (ttt par Copegus) < 12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite Diminution de >= 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose) Hémoglobine (patient avec un antécédent de maladie cardiaque stable) < 8,5 g/dl < 10 g/dl Hémoglobine (patient sans maladie cardiaque) Arrêter Copegus si Réduire la dose de Copegus à 600 mg/jour si Constantes biologiques

Importance de maintenir RBV à bonnes doses: Fortes conc de RBV W4 associées à réponse Pba de réponse augmente avec les conc Effets de l’EPO versus « standard of care » (réduction des doses/transfusion) Meilleur effet sur l’Hb Moins de réduction des doses de RBV Pba plus élevée de maintenir des doses efficaces de RBV (>800mg/j) Effet de l’EPO sur SVR: résultats discordants Pas de recommandation sur doses, schéma… Désavantages: injections en plus, coût…

EPO en pratique Délai d’action: 2 à 3 semaines. Ne pas attendre pour débuter Éliminer de principe une carence martiale Identifier les patients à risque d' anémie : cirrhotiques, femmes, petit poids, patients coinfectés par le VIH, prise d'AZT NFS/ semaine en début de traitement

Algorithme d’utilisation de l’EPO pour le ttt de l’anémie liée à la RBV(S.Pol) Hb <11.5 g/dl ou D >0.4 g/dL /semaine Débuter époétine alfa (40.000 U) ou beta (30.000 U) SC/sem ou Aranesp 150µg/sem Augmenter les doses à 60.000 U SC/semaine (ou Anaresp 300µg/sem) si Hb n’augmente pas de 1g/dL après 4 sem. Réduire doses si Hb>12 Stop si Hb>13 Réintroduire si Hb<12 Arrêt EPO si pas de réponse après 4 semaines Adapter pour maintenir Hb >12

Le cirrhotique Risque important de toxicité hémato Surveillance plus rapprochée NFS Gestion des anémies, neutropénies, thrombopénies Intérêt de l’augmentation progressive des doses ? Cirrhose = alfa foeto protéine, échographie du foie, FOGD

Le toxicomane Toxicomanes substitués: Risque de rechute IV (signes IFN = signes du manque) Mauvaise compliance Adaptation des poso des substitution Insister sur un suivi en aternance avec les addictologues Souvent terrain psy associé: attention Soutien social Toxicomanes actifs : au cas par cas Surinfection par autre souche VHC !

L’alcoolique Sevrage avant mise en route du ttt Moindre observance Moindre tolérance Plus de multiplication virale Risque de l'hépatite alcoolique Suivi en alternance avec alcoologue

Le patient co-infecté VIH-VHC Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections VIH/VHC/VHB (2005) Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance, attendre CD4 h)

Le patient co-infecté VIH-VHC Traitement de choix : Peg-IFNa + RBV Doses : Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine, ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine RBV : G 1 et 4 : 1000 - 1200 mg/j G 2 et 3: 800 mg /j Durée de traitement quelque soit le génotype 48 semaines

Le patient co-infecté VIH-VHC DDI Contre-indiquée risque d'acidose lactique AZT Evitée à cause d’un risque accru d’anémie et de neutropénie D4T Ne doit pas être utilisé en association avec la ddI (risque élevé d’acidose lactique)

Le patient co-infecté VIH-VHC Modalités et durée du traitement anti-VHC PCR VHC quantitative à S4 (rapport Yeni)

Monitoring pendant le traitement X TSH S1, S2, S4 NFS plaq M11 ARN VHC CD4 M12 M10 M9 M8 M7 M6 M5 M4 M3 M2 M1 Suivi de la réponse virologique S0 quantitatif S12 quantitatif S24 qualitatif ARN VHC : Diminution > 2 log S4 quantitatif Pour RVP : ARN VHC qualitatif 24 semaines après l’arrêt du traitement

Pour conclure Surveillance rapprochée des patients difficiles Maintenir doses efficaces…. EPO et G-CSF Suivi psy et addictologique