Physiopathologie et prise en charge en MPR des douleurs du membre fantôme Pr Pascal Giraux, Service MPR, CHU de Saint-Etienne

membre fantôme: motricité et douleur Réorganisation cérébrale et amputation La douleur de membre fantôme : un cas de plasticité cérébrale maladaptative? Pistes thérapeutiques

membre fantôme : motricité et douleur

les amputations de membre et les avulsions de plexus brachial (BPA) sont souvent associées à un phénomène de membre fantôme. membre fantôme = 1) persistance d ’une image corporelle plus ou moins complète malgré l ’absence du membre ou sa déafférentation complète (BPA) 2) perception de mouvements volontaires / automatiques 3) douleur chronique

Mouvements du membre fantôme : pas de données épidémiologiques diminueraient au long cours possibilité de variabilité à court terme: selon les variations d’image corporelle (télescopage, …) selon la douleur fantôme associée (crampes, freezing lors de paroxysme douloureux, …) peu de connaissances sur la motricité fantôme

Historiquement, le membre fantôme est une illusion: Ambroise Paré (XVIème): première description du phénomène: les amputés continuent de percevoir la présence de leur membre absent. Silas Weir Mitchell (1872): « the phantom limb had certain sensory properties like touch and pain, as well as kinaesthetic properties like being able to be moved voluntarily”… “sensorial delusion”

Des difficultés conceptuelles persistantes: Les mouvements de membre fantôme sont toujours décrits comme « imaginaires » dans la majorité des travaux scientifiques (Roux, Lotterie et al., 2003; Roux, Ibarrola et al., 2001; Hugdahl, Rosen et al., 2001; Ersland, Rosen et al., 1996; Lotze, Flor et al., 2001; Rosen, Hugdahl et al., 2001; …). Renforcées par la possibilité de sensations kinesthésiques imaginées chez tous (imagerie motrice) (ex: Jeannerod 1995)

douleur fantôme : 30-50 % des amputés membre sup > membre inférieur diminue avec le temps doit être différenciée des douleurs de moignons et des causalgies. souvent variable (fond + paroxysmes) souvent insupportable. souvent résistant aux médicaments (morphine, clonazepam, gabapentine,...) développement de la chirurgie fonctionnelle (stimulation corticale)

initialement considérée d ’origine périphérique (nevrome, ...) puis démonstration expérimentale d ’une plasticité au niveau: spinal thalamique cortical (M1 et S1)

Sensations fantômes D’après Bruger et al PNAS 2000

Sensations fantômes référées D’après Ramashandran et al Brain 1998

Difficultés motrices pour les mouvements de membres fantômes - A recent TMS study showed that stimulation over the motor cortex contralateral to an amputated arm can induce sensations of movements of the phantom limb (Mercier et al., 2006), suggesting that motor commands to move the missing limb still remain after amputation. - These commands are retargeted toward the remaining stump muscles as a result of motor system reorganization. Reilly and colleagues showed that when amputees make different movements with their phantom limb movement-related EMG activity can be recorded from the stump muscles, and distinct phantom movements are associated with distinct EMG patterns Sensations of movement in the phantom limb evoked at different stimulation sites. This shows that stimulation sites evoking movement perceptions are concentrated on the anterior part of the central sulcus, that is, over the primary motor cortex. TMS evoked sensations of movement at numerous phantom joints and, significantly, even at joints for which voluntary movement was impossible Phantom movements are associated with descending motor commands and muscle contractions, they may be considered "real" motor acts. (Raffin et al., from Cortex 2011) 12

Difficultés motrices pour les mouvements de membres fantômes Corrélations des difficultés motrices avec des critères cliniques (19 amputés MS) % of length of remaining limb Age Time since amputation Phantom pain intensity during movements Phantom movement amplitude Time to execute -0,62 non sig. 0.53 0.73 - A recent TMS study showed that stimulation over the motor cortex contralateral to an amputated arm can induce sensations of movements of the phantom limb (Mercier et al., 2006), suggesting that motor commands to move the missing limb still remain after amputation. - These commands are retargeted toward the remaining stump muscles as a result of motor system reorganization. Reilly and colleagues showed that when amputees make different movements with their phantom limb movement-related EMG activity can be recorded from the stump muscles, and distinct phantom movements are associated with distinct EMG patterns Sensations of movement in the phantom limb evoked at different stimulation sites. This shows that stimulation sites evoking movement perceptions are concentrated on the anterior part of the central sulcus, that is, over the primary motor cortex. TMS evoked sensations of movement at numerous phantom joints and, significantly, even at joints for which voluntary movement was impossible Phantom movements are associated with descending motor commands and muscle contractions, they may be considered "real" motor acts. (Raffin et al., cortex 2011) 13

Difficultés d’exécution motrice , mais imagination motrice préservée pour les mouvements de membres fantômes - A recent TMS study showed that stimulation over the motor cortex contralateral to an amputated arm can induce sensations of movements of the phantom limb (Mercier et al., 2006), suggesting that motor commands to move the missing limb still remain after amputation. - These commands are retargeted toward the remaining stump muscles as a result of motor system reorganization. Reilly and colleagues showed that when amputees make different movements with their phantom limb movement-related EMG activity can be recorded from the stump muscles, and distinct phantom movements are associated with distinct EMG patterns Sensations of movement in the phantom limb evoked at different stimulation sites. This shows that stimulation sites evoking movement perceptions are concentrated on the anterior part of the central sulcus, that is, over the primary motor cortex. TMS evoked sensations of movement at numerous phantom joints and, significantly, even at joints for which voluntary movement was impossible Phantom movements are associated with descending motor commands and muscle contractions, they may be considered "real" motor acts. (Raffin et al., Cortex 2011) 14

II. Réorganisation cérébrale et amputation

Organisation des aires sensorimotrices primaires chez l’homme d ’après Penfield

Réorganisations de M1 et S1 après amputation

Réorganisations corticales après amputation de main chez le singe (adapté de Wu et al. 1999)

Persistance à long terme des représentations sensorimotrices Données d ’imagerie fonctionnelle Mouvement de fermeture-ouverture du poing : amputés volontaires sains d ’après Lotze et al, Brain 2001

Sensations de mouvements du membre fantôme provoquées par des stimulations corticales magnétiques (TMS) Fingers Fingers + wrist Wrist Elbow Global arm movement No movement - A recent TMS study showed that stimulation over the motor cortex contralateral to an amputated arm can induce sensations of movements of the phantom limb (Mercier et al., 2006), suggesting that motor commands to move the missing limb still remain after amputation. - These commands are retargeted toward the remaining stump muscles as a result of motor system reorganization. Reilly and colleagues showed that when amputees make different movements with their phantom limb movement-related EMG activity can be recorded from the stump muscles, and distinct phantom movements are associated with distinct EMG patterns Sensations of movement in the phantom limb evoked at different stimulation sites. This shows that stimulation sites evoking movement perceptions are concentrated on the anterior part of the central sulcus, that is, over the primary motor cortex. TMS evoked sensations of movement at numerous phantom joints and, significantly, even at joints for which voluntary movement was impossible Phantom movements are associated with descending motor commands and muscle contractions, they may be considered "real" motor acts. (Mercier et al., 2006) 20

Persistance des représentations sensorimotrices chez les patients agénésiques Mouvements des « doigts » fantômes d ’après Brugger et al, PNAS 2000

Les mouvements de membre fantôme ne sont pas des mouvements imaginés : mise en évidence des deux modalités en imagerie fonctionnelle The random effect group analysis for EXE, showed significant signal changes in the contralateral primary motor cortex (M1-c) (located in the anterior bank of the central sulcus, in the hand motor area), in the medial and lateral premotor areas, in the bilateral superior and inferior parietal areas and in the anteromedial part of the cerebellum. The group analysis for IMA showed significant activations in the bilateral medial and lateral premotor areas, superior and inferior parietal areas, and posterolateral part of the cerebellum We threshold the Z maps at P<0.05, corrected for multiple comparisons at the cluster level using family-wise error (FEW)). a great average EMG signal during motor execution, and a non-significant average EMG signal during motor imagery as compare to the rest Indeed, we found that the percentage of active voxels as well as percent of signal change were significantly greater in SM1 when amputees made an executed movement than when they imagined a movement with either limbs Same observation in PO during imagination (Raffin et al., in prep) 22

Les mouvements de membre fantôme ne sont pas des mouvements imaginés : mise en évidence des deux modalités en imagerie fonctionnelle The random effect group analysis for EXE, showed significant signal changes in the contralateral primary motor cortex (M1-c) (located in the anterior bank of the central sulcus, in the hand motor area), in the medial and lateral premotor areas, in the bilateral superior and inferior parietal areas and in the anteromedial part of the cerebellum. The group analysis for IMA showed significant activations in the bilateral medial and lateral premotor areas, superior and inferior parietal areas, and posterolateral part of the cerebellum We threshold the Z maps at P<0.05, corrected for multiple comparisons at the cluster level using family-wise error (FEW)). a great average EMG signal during motor execution, and a non-significant average EMG signal during motor imagery as compare to the rest Indeed, we found that the percentage of active voxels as well as percent of signal change were significantly greater in SM1 when amputees made an executed movement than when they imagined a movement with either limbs Same observation in PO during imagination (Raffin et al., in prep) 23

Persistance d’une commande motrice descendante après amputation: EMG de surface des muscles du moignon durant les mouvements de membres fantômes - A recent TMS study showed that stimulation over the motor cortex contralateral to an amputated arm can induce sensations of movements of the phantom limb (Mercier et al., 2006), suggesting that motor commands to move the missing limb still remain after amputation. - These commands are retargeted toward the remaining stump muscles as a result of motor system reorganization. Reilly and colleagues showed that when amputees make different movements with their phantom limb movement-related EMG activity can be recorded from the stump muscles, and distinct phantom movements are associated with distinct EMG patterns Sensations of movement in the phantom limb evoked at different stimulation sites. This shows that stimulation sites evoking movement perceptions are concentrated on the anterior part of the central sulcus, that is, over the primary motor cortex. TMS evoked sensations of movement at numerous phantom joints and, significantly, even at joints for which voluntary movement was impossible Phantom movements are associated with descending motor commands and muscle contractions, they may be considered "real" motor acts. (Reilly et al., 2006) (Gagné et al., 2009) 24

Persistance d’une commande motrice descendante pour des mouvements exécutés mais pas imaginés de membres fantômes - A recent TMS study showed that stimulation over the motor cortex contralateral to an amputated arm can induce sensations of movements of the phantom limb (Mercier et al., 2006), suggesting that motor commands to move the missing limb still remain after amputation. - These commands are retargeted toward the remaining stump muscles as a result of motor system reorganization. Reilly and colleagues showed that when amputees make different movements with their phantom limb movement-related EMG activity can be recorded from the stump muscles, and distinct phantom movements are associated with distinct EMG patterns Sensations of movement in the phantom limb evoked at different stimulation sites. This shows that stimulation sites evoking movement perceptions are concentrated on the anterior part of the central sulcus, that is, over the primary motor cortex. TMS evoked sensations of movement at numerous phantom joints and, significantly, even at joints for which voluntary movement was impossible Phantom movements are associated with descending motor commands and muscle contractions, they may be considered "real" motor acts. (Raffin et al., Cortex 2011) 25

La douleur de membre fantôme : un cas de plasticité cérébrale maladaptative?

Origine neurologique central des douleurs fantômes? la douleur fantôme pourrait résulter de : la persistance de représentations corporelles détériorées dans certaines régions cérébrales (SI, SII, insula, cortex pariétal, … ?), de relations fonctionnelles détériorées entre régions cérébrales (ex: thalamus / S1 / SII)

Corrélation douleur fantôme et réorganisations cérébrales S1 Flor et al, Nature 1995 : Etude MEG, stimulation pneumatique lèvres et doigts (sains), calcul du COG Cortical réorg = D1 – D2 douleur = West Haven-Yale Multidimensional Pain Inventory corrélation douleur et cortical réorg: r=0.93 D1 D2

Corrélation douleur fantôme et réorganisations cérébrales M1 Lotze et al, Nature Neurosci. 1999 : intensité des douleurs de membre fantôme corrélée réorganisations dans M1 et diminuée pas l’utilisation de douleurs myoélectriques

Corrélation douleur fantôme et réorganisations cérébrales M1 Raffin et al, in prep (Brain) : intensité des douleurs de membre fantôme corrélée à l’extension des activités M1 du coude vers la main (overlap), et négativement corrélée à l’activité motrice de la main fantôme (T-max) Mvt Diff  Doul mvt M1 Tmax (main) -0.63 (r) -0.64 overlap 0.81 0.71

Pistes thérapeutiques

Origine central des douleurs fantômes? Amputation et BPA induisent des réorganisations au niveau spinal, M1, S1, thalamus, autres régions probables: SII , insula , cortex pariétal, cortex prémoteur, cervelet ? la douleur fantôme pourrait résulter de : la persistance de représentations corporelles détériorées dans certaines régions cérébrales (SII, insula), de relations fonctionnelles détériorées entre régions cérébrales (ex: thalamus / S1 / SII)

Hypothèse de travail thérapeutique Des méthodes thérapeutiques ayant pour but de restaurer des représentations sensitives ou motrices pourraient diminuer les douleurs de membre fantôme.

Modèle de l’allogreffe de main Réversibilité des réorganisations cérébrales induites par l’amputation ? Modèle de l’allogreffe de main pré-chirurgie 6 mois overlap main droite main gauche Giraux et al, Nature Neurosci. 2001

L’entraînement tactile Flor et al, Lancet 2001 : Entraînement de la discrimination tactile chez amputés membre supérieur discrimination de la fréquence/localisation de stimulations électriques du moignon 10 sessions de 90 minutes sur 15 jours

L’entraînement tactile Flor et al, Lancet 2001 : Diminution des douleurs fantômes corrélée aux modifications de réorganisations cérébrales sensitives

Relations entre activité motrice et douleur fantôme? corrélation entre intensité des réorganisations corticales dans M1 et l ’intensité douloureuse (Lotze 2001) données comportementales : illusion kinesthésiques accompagnées de soulagement de la douleur fantôme(Ramachandran 1996) la stimulation du cortex moteur peut induire un soulagement des douleurs centrales chroniques

La boite à miroir (Ramachandran VS.) Ramachandran and Hirstein, Brain, 1998

Utilisation du miroir pour le membre inférieur Ramachandran et al , 2010

Limitations méthodologiques de la « boîte à miroir » : absence d ’études cliniques impossibilité de différencier les effets de: la bilatéralité des mouvements la rétroaction visuelle amputés : impossibilité de différencier les effets de la complétion de l ’image corporelle l ’entraînement moteur

1) Enregistrement des mouvements du membre sain

2) mise en concordance des vidéos de mouvements du membre sain avec le membre lésé

METHODE : utilisation de types / vitesse variés de mouvements instruction : avec le membre fantôme, faire le même mouvement que le mouvement projeté session: ~1 heure, ~100 mouvements training: 20 sessions

Exemple d ’entraînement visiomoteur

Exemple d ’entraînement visiomoteur

RESULTATS : soulagement douloureux EVA, 10 sujets (résultats préliminaire)

Motor simulation and pain Moseley et al, Neurology 2006 : UL amputees (9) , BPA (5) , CRPSI (37) 2 weeks of training: motor imagery + mirror box + hand laterality recognition controled study, 6 months follow-up.

Motor simulation and pain Tsao et al, NEJM 2007 : Lower limb amputees (22) 4 weeks of training: mirror box versus mental-visualization and covered mirror controled study, 1 month follow-up.

Plasticité du cortex moteur induite par l ’entraînement (sujets BPA) avant entraînement après entraînement côté paralysé côté sain Giraux P, Sirigu A. Neuroimage 2003

MECANISMES ? Effet immédiat: ‘gate control’ cortical? Soulagement différé: L ’entraînement visuomoteur pourrait restaurer les représentations motrices indirectement, les représentations sensitives

CONCLUSION I: L’entraînement visuomoteur soulage durablement les douleurs fantômes chez certains patients, avec une efficacité à court et long terme. C ’est une méthode simple et sans effet secondaire dont il faut poursuivre l ’évaluation…

CONCLUSION II: Les douleurs de membres fantômes sont en partie dues à des réorganisations neurologiques centrales Les méthodes comportementales motrice, dont la rééducation visuomotrice, ou sensitives, sont une voie de traitement possible D’autres méthodes modifiant les propriétés physiologiques du cortex de façon focale (rTMS, tDCS, Stimulation implantée) ou générale (pharmacologie) ont aussi un intérêt potentiel. Association de ces méthodes?