Environnement réglementaires des essais cliniques produits biologiques DIU Dispositifs médicaux et produits biologiques 2007 intervenant S. Jacob

Développement d’un produit AMM Recherche et Développement Essais Clinique Phase I,II,III Commercialisation Études chez l’homme Études chez l’animal Ministère de la Recherche Afssaps Afssaps ARH ARH

Les produits de Biothérapies Molécules recombinantes, Produits extractifs, Vaccins, … Thérapies Génique et Cellulaire, organes, tissus, PSL

Essais cliniques de médicaments : LOSP - Conséquences Essais cliniques de médicaments : Dispositif harmonisé au niveau européen procédure d’autorisation Format des documents pour les AC et les CPP standardisé Essais cliniques portant sur les autres produits : Dispositif d’autorisation implicite ou explicite

EC en France-début d’essai CPP  Avis favorable Autorisation Promoteur - n° EudraCT - dossier « préparation » Début de l’essai Afssaps Délais fixés - Procédure parallèle possible Base de données européenne

L’évaluation avant le début de l’essai Afssaps Sécurité des personnes dans l’essai en considérant : sécurité et qualité des produits utilisés, leur condition d’utilisation les actes pratiqués les méthodes utilisées et les modalités prévues pour le suivi des personnes. CPP Protection des personnes -Consentement /information/ -Modalité de recrutement -période d’exclusion Indemnisation Recherche - (pertinence du caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices/risques Moyens -(adéquation objectifs/moyens, qualification investigateurs lieux de recherche.

EC en France Procédure de commencement de l’essai Le dossier de demande d’AEC à l’Afssaps : 3 parties Dossier administratif Lettre de demande Formulaire de demande d’AEC Attestation d’assurance Dossier de l’essai clinique Protocole Brochure investigateur Note d’information des personnes + consentement Dossier du médicament/produit expérimental (DME)

EC en France Procédure de commencement de l’essai Dossier du médicament/produit expérimental (DME) Toutes données disponibles (format CTD) Module Qualité pharmaceutique (SV, OGM compris) Module Non clinique Module Clinique Dossier simplifié possible : le ME a une AMM dans un EM, un EC avec le même ME a déjà été autorisé etc… ME testé + comparateur

EC en France Bonnes Pratiques BPC pour tous les EC BPF pour tous les médicaments expérimentaux Autorisation des sites de fabrication Bonnes pratiques Personne qualifiée

Essais cliniques Délais modalités délais Autorisation d’essai produits chimiques Auto Implicite : Silence Agence vaut Acceptation 30j Médicaments d’origine biologique, PSL Explicite : Silence Agence vaut refus 60j TC, TG, OGM, organe, tissu Explicite 90 j 180j max si complt d’info Amendements substantiels Auto explicite/implicite (cf type auto d’essai) 35j maxi 60j si complt d’info Effets indésirables graves et inattendus déclaration 7j max si DC ou pronostic vital 15j pour les autres Fin d’essai 90j maxi (15j si arrêt prématuré)

Déroulement et fin de l’essai Amendements substantiels Autorisation préalable Afssaps CPP L E P R O M T U Effets indésirables graves inattendus délais Faits nouveaux/ Sécurité des personnes Rapport annuel de sécurité Suspension, Interdiction, modification de l’essai : Afssaps Fin d’essai, résultats délais

La thérapie cellulaire

Thérapie Cellulaire Définition A l’exception des PSL, sont des produits cellulaires à finalité thérapeutique les cellules humaines utilisées à des fins thérapeutiques, autologues ou allogéniques, quel que soit leur niveau de transformation, y compris leurs dérivés (CSP L.1243-1) En pratique, Administration à un patient - d'une préparation cellulaire, - présentant des caractéristiques définies, dans un but préventif ou curatif

Différents types cellulaires utilisés (I) La thérapie cellulaire Différents types cellulaires utilisés (I) Cellules à fonction métabolique - îlots de Langerhans - hépatocytes Cellules immunocompétentes Lympho T, Clones lymphocytaires macrophages, cellules dendritiques -> Immunothérapie des cancers, des maladies infectieuses, modulation de la réponse allogénique Cellules à visée de "reconstruction" - kératinocytes+/- fibroblastes (autologue, allogénique) - chondrocytes - myoblastes

Différents types cellulaires utilisés (II) La thérapie cellulaire Différents types cellulaires utilisés (II) Cellules souches hématopoïétiques - périphérique (autologue, allogénique) - médullaire - placentaire ->Greffe en hémato-oncologie, maladies auto-immunes Cellules nerveuses - neurones fœtaux (allogénique, xénogénique) -> Greffes intracérébrales

1 procédé = 1 produit Procédé Complexe Procédé Simple DME Module qualité Procédé simple / Complexe 1 procédé = 1 produit Procédé Complexe Procédé Simple - CSH triées ou non (autres indications) - Myoblastes - Kératinocytes - Chondrocytes CSH cryo - CSH triées (reconstitution Hématopoïétique) - Cell. Dendrit. - Dexosomes

Renseignement dossier technique Logique du Dossier Quels sont les effets thérapeutiques attendus des cellules administrées? Quelles sont les propriétés biologiques (phénotypiques, fonctionnelles…) pour assurer cet effet thérapeutique ? Quels sont les critères permettant de s’assurer que les cellules ont ces propriétés biologiques (PCR, phénotype, elispot, microbiologie, virologie…) et qu’elles ne présentent pas de risque pour le patient receveur ? Quelle est la quantité de cellules nécessaire pour obtenir cet effet thérapeutique ? Le procédé permet-il de répondre à ces critères (reproductibilité…) ?

Population cellulaire Principales étapes d’un procédé de thérapie cellulaire Sélection pré-traitement Transfert à "l'unité" de production Prélèvement Sang, biopsie Donneur Population cellulaire initiale Stockage transfert au site "d'administration" "produit final" pour usage clinique Traitement des cellules tri différenciation, amplification, congélation… sélection contrôles de qualité Administration au patient

Renseignements dossier technique - PTC Dossier Qualité -substance (s) active(s) Cellules manipulées au cours d’un procédé simple ou complexe» Lysat de cell ou résultant d’un processus d’expansion Ex :Suspension de chondrocytes -Produit fini - PTC dans sa forme administrable à l’homme, pouvant être associée ou non à une matrice inerte ou un DM et formulée dans son conditionnement primaire pour l’utilisation médicale souhaitée Ex : Kératinocytes sur matrice - annexes - équipements, locaux - sécurité virale

Renseignements dossier technique - PTC Substance(s) active(s) Fabrication Description du procédé - cas des cellules primaires ou secondaires : isolement, sélection, culture - cas des systèmes de banques cellulaires : MCB, WCB Origine et Contrôles des matières premières - matériel cellulaire de départ : origine, prélèvement, contrôles - autres produits chimiques ou biologiques : cytokines, ATB, sérum de veau fœtal, DMSO, cellules feeder, DM

Renseignements dossier technique - PTC Substance(s) active(s) Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires - étapes critiques : conditionnent l’étape suivante - produits intermédiaires : spécifications nécessaires Validation du procédé - démontre que le procédé se déroule conformément à ce qui est attendu - permet d’estimer le rendement et la reproductibilité - conformité du PA en terme de qualité et de pureté

Renseignements dossier technique - PTC Substance active Caractérisation Développement de tests aboutissant à une connaissance exhaustive du produit : Identité : profil génotypique et phénotypique, homogénéité de la population cellulaire, activité biologique spécifique, sénescence cellulaire… Impuretés liées au procédé (débris cellulaires), liées aux produits utilisés (taux résiduel d’une cytokine)

Renseignements dossier technique - PTC substance active Contrôles ensemble des tests réalisés en routine sur chaque lot de PA spécifications : limites acceptables pour chaque contrôle description et validation des méthodes de contrôle Conservation et transport description et compatibilité avec le conditionnement conditions de stockage / transport Stabilité Traçabilité

Renseignements dossier technique - PTC Produit fini Description et composition Développement Choix de la formulation, choix des excipients (matrice), du conditionnement Fabrication Description du procédé, contrôles des matières premières, contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires, validation du procédé Contrôle des excipients

Renseignements dossier technique - PTC Produit fini Contrôles du produit fini Conservation et transport Stabilité Traçabilité

Renseignements dossier technique - PTC Annexes Équipements, locaux locaux : fabrication, contrôles, adéquation avec leur fonction équipements : adaptés et validés personnel : qualifié et en nombre adapté procédures système d’assurance qualité Sécurité virale pathogènes d’origine virale : virus conventionnels autres : ESST, bactéries, mycoplasmes, levures…

Évaluation par l’Afssaps : les points forts Impact de la qualité sur bénéfice/risque Définition du produit Impuretés Sécurité virale : Données sur virus conventionnels Données sur agents transmissibles non conventionnels (ATNC ou prion) responsables d’encéphalopathies spongiformes La/les matières 1ères de départ d’origine biologique Le procédé de production Les contrôles virologiques pendant la production Stabilité compatible avec durée de l’essai Reproductibilité, validation du procédé

Renseignements dossier technique - PTC Module Non-clinique Documenter, selon l’état de développement du PTC, à l’aide de données bibliographiques ou expérimentales : Données de pharmacologie : Preuve de concept, in vivo (modèle homologue ou hétérologue) ou in vitro, marqueurs d’activité biologiques Données de pharmacocinétique : cellules, molécules sécrétées Données de toxicologie : liées aux cellules, prolifération, PTA Cas particulier : matrice…

Renseignements dossier technique - PTC Module Clinique Liste tabulée de tous les essais cliniques antérieurs Rapports de ces études cliniques de pharmacocinétique de pharmacodynamie d’efficacité et de sécurité

Format protocole clinique Méthodologie de l’essai clinique Objectifs Patients : critères d’inclusions / d’exclusion Traitements : associés / non autorisés Critères d’évaluation des objectifs I/II Recueil de l’information, suivi et audit Suivi à court et à long terme Critères d’arrêt du traitement et de sortie de l’essai

Évaluation par l’Afssaps : les points forts Impact des données non cliniques Modèle animal pertinent Intérêt de la recherche Impact des données cliniques -résultats des essais cliniques antérieurs -Intérêt de la recherche Dose, Critères d’inclusion-exclusion, Modalités de suivi des personnes, Critères d’arrêt de traitement et de l’essai, Information du participant sur les risques Mise en place d’un comité de surveillance

Décision du DG autorisant le démarrage de l’essai clinique Procédure des essais cliniques Promoteur J0 Promoteur AFSSAPS recevabilité administrative et technique CPP indépendant Groupe d’experts TC + Sec Virale 90jours 35 jours Avis favorable Avis FavCPP Décision du DG autorisant le démarrage de l’essai clinique J90 * AC : cellules autres que les CSH utilisées en hémato/cancéro

Depuis 1996 ~ 220 essais déposés Bilan des Essais Cliniques de thérapie cellulaire Depuis 1996 ~ 220 essais déposés Promoteurs : 80% établissements publics Autres : établissements pharmaceutiques et sociétés de Biotechnologie Type de cellules : 60% CSH 75% autologues

La thérapie génique

Thérapie Génique : Définition La thérapie génique Thérapie Génique : Définition Transfert de matériel génétique, par l’intermédiaire de vecteurs utilisés in vivo ou ex vivo, de façon à obtenir in vivo, dans des tissus humains, l’expression d’un gène particulier, dans un but thérapeutique ou de diagnostic

ex vivo in vivo 1) Prélèvement et sélection cellules Thérapie génique ex vivo ou in vivo ex vivo in vivo 1) Prélèvement et sélection cellules injection directe du Gene vectorisé IV locale 2) Traitement ex vivo : transfection des cellules 3) Injection des cellules modifiées

AVIS REQUIS AVANT DE DEMARRER L’ESSAI Autorisation TC/TG Commission Génie Génétique = C.G.G Commission Génie Biomoléculaire = C.G.B Comité local d'éthique = CPP AVIS REQUIS AVANT DE DEMARRER L’ESSAI Groupes de travail AFSSAPS Essai TG Essai TC

Renseignement dossier TG 1- Information sur l'OGM : Utilisation confinée et risques de dissémination I-A Utilisation confinée (CGG) I-B Interaction entre environnement et OGM (CGB) 2- Production et contrôle de qualité du produit 3- Données pré-cliniques : rationnel et sécurité mécanisme d’action 4- Protocole clinique -indications thérapeutiques -modalités d ’administration, précautions d ’utilisations, effets indésirables

Procédure de commencement de la recherche : nouvelle réglementation Avis de classement du vecteur CGG 1 Promoteur 2 AFSSAPS / DEPB recevabilité administrative et technique CPP J0 Groupe de travail de thérapie génique Groupe de travail de sécurité virale CGB Avis Avis Avis Avis favorable Autorisation par décision du Directeur général de l’Afssaps J90 J35

Autorisations Délivrées par le Directeur Général de l ’AFSSAPS Autorisations DEMEB Protocoles Essais Cliniques Groupes d ’experts Thérapie Cellulaire Thérapie Génique   Sécurité virale Avis favorable Autorisations Délivrées par le Directeur Général de l ’AFSSAPS

Vigilance/Biovigilance

Vigilance Les recherches portant sur des médicaments de TC ou des PTC, TG médicaments biologiques suivent le système de pharmacovigilance Investigateur  promoteur  Afssaps/CPP

Vigilance Déclaration QUOI - Suspicions d’effets indésirables graves inattendus A QUI - CPP : ceux survenus en France - Afssaps : ceux survenus en France et hors France QUAND - EIG ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger : sans délai et au plus tard dans un délai de 7 jours - Autres EIG inattendus : au plus tard dans un délai de 15 jours

Suivi médical des patients Greffe Administration La biovigilance en essai clinique (tissus, organe, PTA) article R.1211-30 La biovigilance, une vigilance complexe qui implique une veille sanitaire sur l'ensemble des étapes de la chaîne allant des sélections clinique et biologique du donneur au suivi médical des patients, donneurs vivants ou receveurs Activités concernées : Prélèvement Collecte Conservation Cession Suivi médical des patients Transport Exportation Préparation Sélection des donneurs Transformation Importation Attribution Fabrication Distribution Répartition Greffe Administration

Biovigilance Décret n°2003-1206 du 19/12/03 mesures d’accompagnement Note explicative, fiche de déclaration, note explicative Surveillance des incidents et des effets indésirables susceptibles d’être dus à des organes, tissus PTA (EC et routine), cellules (routine) Déclaration, recueil, évaluation, exploitation, prise des mesures préventives et correctives Obligation de signalement et déclaration sans délai Pour tous les professionnels de santé et correspondants locaux de biovigilance

Incident ou effet indésirable-circuit déclaration Professionnel de santé exerçant dans un établissement de santé ou une structure disposant d’un CLB déclaration dans les 24 heures si urgence signalement sans délai Correspondant local de biovigilance déclaration dans les 15 jours Information du correspondant de l’ABM-SRA Fiche de déclaration de biovigilance Cellule de biovigilance de l’Afssaps

informations utiles site de l’Afssaps: http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/essclin-med-intro.htm http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/essclin-med-nouveau-dispositif-b.htm http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/essclin-med-texte.htm Ou sur le site crée par la DGS : http://www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr/