Développement d’un médicament DCEM1 2009-2010 A.Robinet

Pharmacologie va de la naissance à la mort du médicament Science des effets (bénéfiques, adverses) Science du devenir des médicaments dans l’organisme Pharmacologie va de la naissance à la mort du médicament

Qu’est-ce qu’un médicament? Pour un scientifique : C’est une entité moléculaire ou supramoléculaire, voire cellulaire, qui après administration à un être vivant, interfère avec des processus biologiques ou pathologiques de telle manière que l’effet final présente un intérêt thérapeutique. Ces entités sont appelées principes actifs. Pour un pharmacien : C’est une forme pharmaceutique (galénique) contenant un ou plusieurs principes actifs, accompagnée d’excipients ou adjuvants destinés à obtenir une forme administrable. Pour un médecin : C’est un des outils thérapeutiques à sa disposition.

Qu’est-ce qu’un médicament? Pour le législateur français : Selon l’article L 511 du Code de la Santé Publique (23.09.67) (livre V) “On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques”. Médicaments = principes actifs + excipients + forme galénique.

Qu’est-ce qu’un médicament? Médicaments = principes actifs + excipients + forme galénique. Les principes actifs Portent activité pharmacologique, sont désigné par une appellation abrégée en un mot officialisée par l’OMS la dénomination commune internationale ou DCI. Les excipients Assurent la conservation du médicament, lui donnent un volume et une présentation utilisable par le malade et permettent son identification. Rôle important dans la vitesse de mise à disposition de l’organisme du principe actif. Inactifs quant à leur intérêt thérapeutique, ils peuvent cependant entraîner des effets nocifs

Les différents principes actifs Les petites molécules Caractéristiques physicochimiques permettant souvent une absorption orale Toutes les voies d’administration sont possibles Administration: Telle quelle Sous forme de précurseur thérapeutique Sous forme conjuguées encapsulées dans des vecteurs particulaires (par exemple, liposomes) Le plus souvent obtenues par synthèse chimique Parfois par extraction à partir d’organisme vivants (bactéries, plantes etc.) 90% de la pharmacopée actuelle Cibles moléculaires 600 des 30000 gènes humains

Les différents principes actifs Les macromolécules : Les plus nombreuses sont de nature : - Protéique : Les protéines recombinantes sont des protéines naturelles à activité biologique, le plus souvent de nature humaine et obtenues par génie génétique. anticorps monoclonaux ± humanisés  inhibition d’activité biologique non désirée. - Oligonucléotidique : Des séquences d’ADN ou d’ARN mimer des activités géniques (thérapie génique) inhiber sélectivement l’expression de gènes déterminés (anti-sens – dirigés contre la séquence codante ou leurres inhibant l’activité des séquences régulatrices -)

Les différents principes actifs Les entités macromoléculaires : But : vectoriser des séquences nucléotidiques vers leur site d’action. Vecteurs viraux et vecteurs non viraux (liposomes cationiques, par exemple). Les cellules (Thérapies cellulaires) : But: remplacer ou rétablir les fonctions d’un tissu ou d’un organe en y transférant les cellules adéquates. Cellules matures (transfusion sanguine) Cellules immatures (cellules souches) autologues (auto-greffes) allogéniques ou xénogéniques. Les cellules souches pluripotentes (capacité à générer tous les tissus) (cellules souches embryonnaires du blastocyste) multipotentes (capacité à générer un nombre limité de tissus) (cellules souches adultes). La thérapie cellulaire peut être également utilisée pour la vectorisation de gènes ou de médicaments.

Les formes galéniques Administration de principes actifs de petite taille. Varient selon la voie d’administration. Formes unitaires (gélules, suppositoires, etc) Formes à diviser (sirop, gouttes, etc). Les formes liquides = simples solutions, suspensions stabilisées ou solutions colloïdales. Les formes solides principe actif peut être solubilisé dans un liquide inclus dans une forme réservoir ou un bien inclus dans une matrice d’excipients La libération du principe actif peut être immédiate ou contrôlée et/ou retardée. Elle met en jeu différentes forces physiques (diffusion, cisaillement, osmose…)

Gélule à double libération Les formes galéniques Gélule à double libération    

Le médicament Vaccins, produits de contraste, agents diagnostic, solutés de perfusion, produits dérivés du sang, hormones, contraceptifs oraux… sont des médicaments. Mais pas les matériaux (prothèses, stérilets…).

Fonction du médicament Fonction thérapeutique: préventive collective curative Fonction diagnostic

Origine des médicaments Chance Recherche orientée Imitation de la concurrence Recherche systémique

Origine des médicaments Origine végétale: les alcaloïdes, les gommes, les glycosides. Origine animale: Extrait de sang humain, enzymes, kinases, insulines, excipients pharmaceutiques… Origine synthétique Origine biogénétique

Dénomination des médicaments Nom chimique Code produit Dénomination commune internationale ou DCI Nom de spécialité

Noms: exemples Noms DCI. Noms de spécialité .diazépam .Valium® . bromazépam . halazépam . flunitrazépam . clorazépate . triazolam . propranolol . acébutolol . aténolol . bétaxolol . Noms de spécialité .Valium® . Lexomil® . Havlane® . Rohypnol® . Tranxène® . Halcion® . Avlocardyl® . Sectral® . Tenormine® . Kerlone®

Enjeux en relation avec le médicament Scientifique: connaissance des modes d’action: amélioration des connaissances biologiques, genèse et développement des maladies. Santé publique: amélioration de la santé des populations, appréciation des bénéfices et risques.

Les disciplines du médicament Pharmacologie expérimentale Pharmacologie clinique: Pharmacodynamie Pharmacocinétique Pharmacogénétique Pharmacovigilance Pharmacoépidémiologie Pharmacoéconomie

Effet Placebo Modification de l’état de santé ou de bien être d’un sujet non explicable par une propriété pharmacologique connu du médicament, a priori en rapport avec le contexte psychologique lié à la prescription, son environnement ou la confiance du malade dans l’efficacité du médicament. S’observe également avec des traitements non médicamenteux.

Le développement du médicament Ensemble d’étapes obligatoires afin de disposer des données pour juger du rapport bénéfices risques du médicament avant son autorisation de commercialisation.

Le développement du médicament Développement pré-clinique Pharmacotechnie, Toxicologie, Pharmacologie ● Développement clinique ● Enregistrement

Pharmacotechnie Mise en place des structures de synthèse ou de fabrication du produit; pour le développement pré-clinique, clinique et commercialisation.

Le développement pré-clinique Pharmacodynamie (cellules organes isolés, animal). Identification des propriétés pharmacologiques de la molécule. Pharmacologie expérimentale Receptologie Ébauche d’action thérapeutique (modèle pathologique)

Le développement pré-clinique Toxicologie Toxicologie aïgue (DL50) Toxicologie chronique Risque tératogène Risque périnatal Risque cancérigène Risque mutagenèse Reproduction

Le développement pré-clinique Pharmacocinétique chez l’animal Absorption Distribution Métabolisation (interactions enzymatiques) Élimination

Le développement clinique Phase I: Tolérance Première administration chez l’homme Chez des volontaires sains Tolérance Pharmacocinétique

Le développement clinique Phase II: Efficacité Chez les malades sélectionnés Démonstration d’un effet thérapeutique Détermination de la dose qui produit un effet Détermination de la voie d’administration Ajustements galéniques

Le développement clinique

Le développement clinique Phase III: Expertises cliniques Essai de taille suffisante pour démontrer un effet Tolérance et efficacité sur une population non sélectionnée Positionnement marketing

Enregistrement Obtention de l’AMM Obtention du prix Obtention du statut de remboursement

Le développement clinique Phase IV ou post AMM Compléter l’AMM: sujets agés, études complémentaires, Phase II et III. Nouvelles indications: retour phase I II III Sécurité et pharmacovigilance