Comment optimiser le traitement des patients naïfs Rachid Ouldgougam Service de Médecine Interne et de Gastro-entérologie Hôpital Bologhine, Alger

Hépatite C en Algérie Données nationales - Enquête nationale (1998): Prévalence du VHC: 1% - Femmes enceintes (IPA:1997; n=6500 d’Alger) VHC: 0,3% - Donneurs de sang (ANS, 300000 dons/an): 0,41 % (2007) Génotype (n=323): Type 1: 89% Type 2: 8.3% Type 3: 1.7% Type 4: 1%

Hépatite C en Algérie Notre expérience à l’hôpital Bologhine N = 1012 (âge moyen: 51,7,6 ans ; sex ratio: 0,58) Hépatite chronique: n = 695 [68,6 %] Cirrhose: n= 317 [31,3 %] Co-infection B et C: n = 66 [6,5 %] 100 Patients traités: n = 333 80 PegIFN/ ribavirine (6-12 mois) 51 % 60 Interféron standard/ ribavirine (6-12 mois) SVR (%) Interféron standard (12 mois) 40 17 % 17 % 20 N= 18 111 204 1995-1998 1999-2006 2003 2011

Cas clinique Femme de 48 ans Octobre 2009: adressée pour une hépatite chronique C découverte lors du bilan préopératoire d’une lithiase vésiculaire symptomatique Antécédents : Pas de consommation d’alcool, ni de tabac Examen physique : pas d’anomalie, Poids 58 Kg, Taille 1m61, Index de masse corporelle = 22.39 Kg/m2 ALAT 45 UI/ml ; ASAT 40 UI/ml (Normes < 30 UI/ml)

Explorations Génotype VHC: 1b; ARN VHC: 1.444.401 UI/ml (6,16 log) PBH chirurgicale comprenant 28 espaces portes: A1, F3 (Métavir)

Bilan pré thérapeutique Hb: 13,2 g/dl ; plaquettes: 220 G/l; GB: 4800/mm3 EFH: ALAT 52 UI/l ; ASAT 48 UI/l (VN< 30 UI/l) ; PAL: 85 UI/l; BT: 9 mg/l ; TP : 90% VHB-, VIH-, anticorps anti-muscle lisse - Cryoglobulinémie négative ; TSH : normale Échographie abdominale : normale, pas de signe d’HTP Endoscopie digestive haute : normale ECG et écho-cardiographie: sans anomalie

Décision de traitement et suivi 5 Novembre 2009: 1ère injection Pégasys (180 g) + Ribavirine 1000 mg/ j à J 15 de traitement : Asthénie, Fièvre au décours de l’injection, myalgies, arthralgies Prurit et sécheresse cutanée Hb: 11,2 g/dl , plq: 189 G/l ; GB: 3500 /mm3

Prise en charge des effets indésirables Sd pseudogrippal: Paracétamol ± Ibuprofène, Myalgies: Paracétamol Prurit: antihistaminiques (Clarityne), Sécheresse cutanée: crème hydratante

48-week treatment duration Increasing SVR rates with pegylated IFN plus ribavirin in difficult-to-treat genotype 1 60% 2005 Zeuzem5 10 20 30 40 50 60 70 80 46% 52% 2002 2004 SVR (%) n= 348 298 271 95 90 Fried2 Hadziyannis3 48-week treatment duration 42% 2001 Manns1 2006 Ferenci4 Peg-IFN-2b (12KD) + RBV PEGASYS® + COPEGUS® 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Ferenci P, et al. J Hepatol 2006; 44: 275 5. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

Suivi (2) à S5: - Asthénie modérée - Biologie: Hb: 9,2 g/dl ; Plq: 155 G/l ; GB: 3800 /mm3 ALAT: 32 UI/ml , ASAT: 28 UI/ml

Que faites-vous? A – Vous réduisez la dose de ribavirine B – Vous arrêtez la ribavirine C – Vous prescrivez de l’érythropoïétine.

Que faites-vous? A – Vous réduisez la dose de ribavirine B – Vous arrêtez la ribavirine C – Vous prescrivez de l’érythropoïétine.

Anémie hémolytique au cours du traitement par ribavirine Hémolyse associée à la ribavirine Réduction de la réticulocytose compensatoire par l’interféron RBV-TP Séquestration splénique Hémolyse extravasculaire RBV Erythrocyte Diminution Hb > 4 g/dl ≈ 20 % des patients  Réduction dose de ribavirine ≈ 5 % des patients  Arrêt ribavirine 1- Maddrey Wc. Semin Liver Dis 1999; 19 (Suppl. 1): 67-75. 2- Mc Hutchison et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 880-9. Notre expérience (n=316 patients atteints VHC traités): - Réduction de dose de ribavirine: 18 % - Arrêt du traitement: 2 %

Compliance au traitement 100 NS P0.5 75 RVS (%) 50 25 McHutchison et al. Gastroenterology 2002

Maintenir les doses de ribavirine Les chances d’obtenir une RVS diminuent parallèlement à la dose cumulée de RBV 100 75 RVS (%) 50 25 N=427 N=245 N=81 N=68 N=33 Dose cumulée de RBV, %  *p0.001 dose cumulée de RBV vs RVS.  quelque soit la dose d’IFN Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:124-129.

Anémie associée à la RVS % RVS selon la période de survenue de l’anémie ± traitée par EPO P=0,019 P=0,004 Anémie + EPO avant S8 corrélée à un meilleur taux de RVS McHutchison et al. NEJM 2009 (361-6),24-37

Résumé (1) Pégasys 180 g + Ribavirine 1000 mg/j ARN VHC + ALAT ARN VHC (UI/ml) ARN VHC + Hb g/dl S5 : Anémie Début érythropoïétine 106 16 14 105 12 104 ARN VHC = 7248 UI/ml (3,86 Log) 10 ALAT 30 UI/l 103 8 7 < 15 ARN VHC indétectable J0 S1 S2 S4 S5 S6 S10 S12 S20 S24 S30 S40 S48 S72 S96 M54 M56 ALAT Hb ARN VHC

Pégasys 180  + Ribavirine 1000 mg/j Résumé (2) Pégasys 180  + Ribavirine 1000 mg/j ARN VHC (UI/ml) ARN VHC positif ARN VHC négatif Hb g/dl S5 : Anémie Début érythropoïétine 106 16 14 105 12 104 ARN VHC = 5340 UI/ml (3,6 log) 10 ALAT 30 UI/l 103 ALAT 8 7 < 15 J0 S1 S2 S4 S5 S6 S10 S12 S20 S24 S30 S40 S48 S72 S96 ALAT Hb ARN VHC

Que faites-vous? A – Vous retraitez avec une bithérapie utilisant l’interféron pégylé alpha-2b B – Vous proposez la trithérapie associant la bithérapie pégylée à une antiprotéase

Que faites-vous? A – Vous retraitez avec une bithérapie utilisant l’interféron pégylé alpha-2b B – Vous proposez la trithérapie associant la bithérapie pégylée à une antiprotéase le premier traitement est optimal en terme de durée, de posologie et de gestion des effets indésirables. Notre patiente est inscrite pour la trithérapie avec demande d’autorisation d’utilisation temporaire.

A retenir, La bithérapie interféron pégylé-ribavirine permet d’obtenir environ 60 % de RVP. L’optimisation du traitement est possible grâce à: - la prévention et le traitement précoce des effets indésirables, - la correction des facteurs de non réponse au traitement, - la prédiction de la réponse virologique grâce à la cinétique de décroissance virale, - la disponibilité des nouveaux traitements.