Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP Bruno MOULIN Service de Néphrologie-Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg PARIS CNCH Novembre 2011

Conflits d’intérêts sur cette session MSD: prise en charge congrès SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Lipides –statines et insuffisance rénale chronique: Le décor L’IRC: Une maladie fréquente : 2,5 à 3 millions d’IRC en France Sous-diagnostiquée 50% liée à diabète ± HTA A haut risque cardio-vasculaire Facteurs de progression identifiés Associée à une dyslipidémie athérogène Essais de traitements avec hypolipémiants (Statines) négatifs (sauf dans les études post-hoc et les méta-analyses) Du nouveau… SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Définitions de l’insuffisance rénale chronique DFG (ml/min/1.73m2) N Stade Description 1 2 3 4 5 Signes d’atteinte rénale IRC débutante IRC modérée IRC sévère IRC terminale ≥90 60–89* 30–59 15–29 <15 ou dialyse 38 000 3 M K/DOQI clinical practice guidelines, AJKD 2002 et ANAES SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

        Cholestérol TG HDL Altérations du Métabolisme des Lipides au cours des Néphropathies (Landray AJKD 2001) Cholestérol TG HDL N Protéinuriques     IRC   Diabète Transplanté   SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Un risque de décès et d’évènements CV qui augmente « brutalement » avec la sévérité de l’insuffisance rénale Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr) 36.60 Estimated GFR CV event Adjusted hazard ratio ≥ 60 ml/min/1.73 m2 1.0 Stade III 1.4 - 2.0 (1.4 - 2.1) Stade IV 2.8 (2.6 - 2.9) Stade V 3.4 (3.1 - 3.8) x10 21.80 x3 11.29 3.65 2.11 Estimated GFR (ml/min/1.73 m2) n = 1 120 295 between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2.84 yrs AS Go et al., N Engl J Med 2004 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Le risque de mortalité cardiovasculaire augmente avec le déclin du DFG et l’augmentation de la protéinuruie (ACR) Relative Risk >300 30-299 15-30 30-45 10-29 45-60 ACR 60-75 75-90 <10 90-105 >105 eGFR Mortality is reported for general population cohorts assessing albuminuria as urine ACR. Each cell represents a pooled relative risk from a meta-analysis; bold numbers indicate statistical significance at Po0.05. Incidence rates per 1000 person-years for the reference cell is 4.5. Adapted from Levey, AS Kidney Int. 2011 Jul;80(1):17-28.

Facteurs de risque cardio-vasculaire chez l’insuffisant rénal FRCV «traditionnels» Age Sexe masculin HTA Hyperlipidémie Diabète Tabac Obésité Facteurs de RCV additionnels Hyperhomocystéinémie LDLox/ Lp(a)/ Stress oxydant Dysfonction endothéliale Protéinurie… Anémie, activité physique diminuée Surcharge volémique, HVG Etat inflammatoire chronique Produit PxCa Insulinorésistance Rigidité artérielle SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Des facteurs de progression de l’insuffisance rénale chronique en partie identifiés Ccr(ml/min) 100 HTA Protéinurie Lipides ? Néphrotoxicité Tabac, protides Intervention rémission -12ml/min/an régression -4ml/min/an ralentissement 60 Stade 3 IR modérée 30 Stade 4 IR sévère 15 Stade 5 IR terminale Dialyse 2 4 6 8 10 12 14 Temps (an)

Statines et rein: une ambiance plutôt morose jusqu’en Novembre 2010 (ASN DENVER) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Résultats de l'étude SHARP: Effects of Lowering LDL-Cholesterol With Simvastatin Plus Ezetimibe in Patients With Chronic Kidney Disease: The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) Baigent C, et al. Lancet 2011.

SHARP : justification de l'étude Le risque d'événements vasculaires est élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (x10 à 100) Les essais réalisés avec les statines dans l’IRC terminale sont négatifs (AURORA / 4D) Les analyses post-hoc des essais de prévention avec les statines en population générale (prévention I ou IIaire) ont suggéré un bénéfice CV et rénal (TNT/CARE) chez des patients avec IRC modérée Le bénéfice d’un traitement hypolipémiant sur la progression de l’insuffisance rénale n’est pas établi chez l’homme (méta- analyses) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : critères d'inclusion Antécédents d'insuffisance rénale chronique non dialysé : 2 épisodes de créatinine élevée Hommes : ≥ 1,7 mg/dl (150 µmol/l) Femmes : ≥ 1,5 mg/dl (130 µmol/l) dialysé : hémodialyse ou dialyse péritonéale Age ≥ 40 ans Pas d'antécédents d'infarctus du myocarde ou de revascularisation coronaire Pas d’indication évidente de traitement hypolipémiant et pas de contre-indication à un traitement abaissant les LDL SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Etude SHARP : Méthodologie de l’étude Randomisés (9 438) Ezétimibe/Simvastatine (4 193) Simvastatine (1 054) Placebo (4 191) non ré-randomisés (168) Ezétimibe/Simvastatine (4 650) Randomisés (886) Placebo (4 620) Suivi médian 4,9 années Baigent Lancet 2011 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : caractéristiques initiales Moyenne (ET) ou % Age 62 (12) Hommes 63 % PA systolique (mm Hg) 139 (22) PA diastolique (mm Hg) 79 (13) Indice de masse corporelle 27 (6) Fumeur 13 % Maladie vasculaire 15 % Diabète 23 % Patients non dialysés uniquement (n = 6 247) DFGe (ml/min/1,73m2) 27 (13) Albuminurie 80 % SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Etude SHARP : Statut rénal à la randomisation Patients dialysés n = 3 056 Patients non dialysés n = 6 382 DFG (ml/mn/1,73m²) moy (SD) 27 (13) < 15 1 237 (20 %) 15 – 29 2 628 (43 %) 30 – 59 2 197 (36 %) 60 – 89 67 (1 %)  90 21 (0 %) données manquantes 232 Albuminurie normale 1 124 (20 %) microalbuminurie 2 125 (37 %) macroalbuminurie 2 432 (43 %) données manquantes 701 Am Heart J 2010, 160: 785-94 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Paramètres lipidiques initiaux Etude SHARP : Paramètres lipidiques initiaux Patients Patients Population non-dialysés dialysés globale n = 6 382 n = 3056 n = 9 438 Cholestérol total (g/l) 1,94 1,79 1,89 LDL-cholestérol (g/l) 1,11 1,00 1,08 HDL-cholestérol (g/l) 0,44 0,42 0,43 Triglycérides (g/l) 2,06 2,06 2,06 Am Heart J 2010, 160: 785-94 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : observance et diminution du LDL-C à la moitié de l'étude Ezé. /simv. Placebo Observance 66 % 64 % Statine hors étude 5 % 8 % Tous hypolipémiants confondus 71 % Parmi les patients ayant effectué la visite de suivi finale, celle-ci a eu lieu lors d’un entretien pour 79 % d’entre eux et directement par téléphone pour 11 % ; ainsi, seulement 10 % des visites de suivi finales ont été effectuées à distance. Lors de la visite de suivi finale, il a été demandé aux infirmières de préciser la date à laquelle le patient était encore en vie à leur connaissance et s'il était alors correctement suivi pour les EIG. Seuls 15 participants n'ont pas effectué la visite de suivi – site fermé prématurément aux Etats-Unis ; et 59 autres ont été perdus de vue : 19 ont retiré leur consentement, 19 ont déménagé, 21 ont été perdus de vue pour motif non précisé. En plus des 690 participants pour lesquels le formulaire de visite de suivi finale a été rempli, dans 233 cas, l'infirmière a saisi une date de suivi de la mortalité antérieure au 1er mars 2010 ; ainsi, potentiellement, 2,6 % des patients ont fait l'objet d'un suivi plus court que prévu. ~2/3 d'observance Diminution du LDL-C de 0,32 g/L avec 2/3 d'observance, équivalent à 0,5 g/L avec une observance complète SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : principaux objectifs Objectif principal Evénements athérosclérotiques majeurs (décès coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation) Objectifs secondaires Evénements vasculaires majeurs (décès cardiaque, IM, AVC ou revascularisation) Eléments constitutifs d'événements athérosclérotiques majeurs Principal objectif au niveau rénal Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : événements athérosclérotiques majeurs 25 Rapport de risque 0,83 (0,74 – 0,94) Log-rank 2 P = 0,0022 20 Placebo 15 Proportion de patients présentant un événement (%) Ezé. /simv. 10 5 1 2 3 4 5 Suivi (années) SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Réduction des évènements Relation entre la réduction de l’incidence des évènements vasculaires majeurs et la réduction moyenne du LDL-C Evènements vasculaires majeurs 50% 40% 30% Réduction des évènements SHARP 20% SHARP  LDL-C 0,32 g/l  Risque 17 % 17% 10% 0% mmol/L 0,83 0,5 1,0 1,5 2,0 -10% Réduction du LDL-C Lancet 2005; 366: 1267-78 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : évts vasculaires majeurs SHARP : évts athérosclérotiques majeurs Evénement Ezé. /simv. Placebo RR et IC à 95 % (n = 4 650) (n = 4 620) Evénement coronaire majeur 213 (4,6 %) 230 (5,0 %) AVC non hémorragique 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) Revascularisation 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) Evts athérosclérotiques majeurs 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022) Autre décès cardiaque 162 (3,5 %) 182 (3,9 %) AVC hémorragique 45 (1,0 %) 37 (0,8 %) Autres évts vasculaires maj. 207 (4,5 %) 218 (4,7 %) diminution de 5,4 % SE 9,4 (p = 0,57) Événement vasculaire majeur 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 15,3 % SE 4,7 (p = 0,0012) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur

SHARP : évts athérosclérotiques majeurs selon l'état rénal à la randomisation Ezé. /simv. Placebo RR et IC à 95 % (n = 4 650) (n = 4 620) Non dialysés (n = 6 247) 296 (9,5 %) 373 (11,9 %) Dialysés (n = 3 023) 230 (15,0 %) 246 (16,5 %) Évt athérosclérotiques maj. 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022) Pas d'hétérogénéité significative entre les patients non dialysés et les patients dialysés (p = 0,25) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur

SHARP : résultats au niveau réna (= progression IRC) Evénement Ezé. /simv. Placebo RR et IC à 95 % (n = 3 117) (n = 3 130) Principal résultat au niveau rénal Insuff. rénale terminale (IRT) 1 057 (33,9 %) 1 084 (34,6 %) 0,97 (0,89-1,05) Résultats tertiaires au niveau rénal IRT ou décès 1 477 (47,4 %) 1 513 (48,3 %) 0,97 (0,90-1,04) IRT ou 2 x créatinine 1 190 (38,2 %) 1 257 (40,2 %) 0,94 (0,86-1,01) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Ezé. /simv. meilleur Placebo meilleur

SHARP : incidence de cancer 25 20 Rapport de risque 0,99 (0,87 – 1,13) Log-rank 2 P = 0,89 15 Proportion de patients présentant un événement (%) Ezé. /simv. Placebo 10 5 1 2 3 4 5 Suivi (années)

SHARP : conclusions Tolérance de l’association Ezetimibe-Simvastatine dans l’IRC Pas d'effet notable sur la progression de l'insuff. rénale 2/3 d'observance avec ézé./simv. a diminué le risque d'évts athérosclérotiques majeurs de 17 % (cohérent avec la méta-analyse des précédentes études des statines) Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (patients dialysés et non dialysés SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

SHARP : Conséquences SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

< 1g/L (<2.59 mmol/L) (<0.7g/L optional)* NKF KDOQI Guidelines and the 2010 CVD and CKD Core Curriculum: Management of Dyslipidemia All patients with CKD, even in the absence of known CVD, should be considered at high risk of CVD outcomes1 Lipid goals1,2 Special attention should made to CKD patients with diabetes Patients with Stages 1-4 should be treated with a statin1,2 Treatment with a statin should not be initiated in patients with type 2 diabetes on maintenance hemodialysis therapy who do not have a specific cardiovascular indication for treatment2 Shastri 2010: pg 406a pg 407a NKF 2007: pg S18a LDL-C Goal Non-HDL-C Goal < 1g/L (<2.59 mmol/L) (<0.7g/L optional)* <1,30 g/L (<3.36 mmol/L) Shastri 2010: pg 407a NKF 2007: pg S18b NKF 2007: pg S18c *For people with diabetes and CKD stages 1-4 1. Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010; 56:399-417 2. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;49(2 suppl 2):S12-154. SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

2011 ESC/EAS Guidelines: Summary Cardiovascular Risk Levels Very High Risk Documented cardiovascular disease by: Invasive or non-invasive testing Previous MI Acute coronary syndrome Coronary revascularization Ischemic Stroke Peripheral artery disease Type 2 diabetes, type 1 diabetes with target organ damage (such as microalbuminuria) Moderate-to-severe CKD (glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73m2) 10-year risk SCORE ≥ 10% CV Risk LDL-C Goal Very High <1.8 mmol/L (< ~70 mg/dL) High <2.5 mmol/L (< ~100 mg/dL) Moderate <3.0 mmol/L (< ~115 mg/dL) Treatment Recommendations for LDL-C SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011 Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32:1769–1818

Merci de votre attention … ! Questions SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

En FRANCE ? Registre REACH*** 51.208 patients > 45 ans avec Antécédents de maladie coronaire, cérébrovasculaire, AOMI, ou 3 FdR athérothrombotiques Prévalence CrCl < 60 ml/min : 34.7 % Quelques chiffres de prévalence: 2002* : Entre 1,74 et 2,5 millions de personnes ont une insuffisance rénale chronique non terminale 2011** : > 65 ans Stade 3-5 = 13.7% Soit : 1,5 millions ! * ANAES 2002 **Stengel; 2011; Nephrol Dial Transplant R. Dumaine; Am Heart J 2009; 158: 141-148 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Commentaires : ce que l’on sait après SHARP Confirmation des études post-hoc (CARE, TNT…, des méta-analyses sur le bénéfice des statines avant dialyse Questions : dialysé = point de non retour ? = initier tôt le traitement hypolipémiant Effet hypocholestérolémiant prédominant (SIMVA + EZE) ? BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

Observation H… 54 ans Tabagisme actif (1p/j) Hypertendu Ex Clinique: BMI= 29kg/m2 PA = 170/108 mmHg Biologie Créatinine = 170 µmol/L (DFGe= 29 ml/min/1,73m2) Protéinurie = 2,5g/j - Albumine =34g/l Cholestérol T = 2,6g/l LDL = 1,7g/l - HDL-C = 0,41g/l - TG =2,5 g/l Glycémie à jeun = 1g/l ECG = HVG BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

Quel est le RCV de Mr H… Age Fumeur Hypertendu MRC Dyslipidémie DFGe = 29 ml/min (=MRC stade IV) Albuminurie Dyslipidémie Son risque CV est très élevé !!!! BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

Que proposer à Mr H… ? BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

Que proposer à Mr H… ? Le convaincre d'adhérer au projet thérapeutique (syndrome du "tueur silencieux"…) Modifications du style de vie Arrêt tabac Restriction sodée, AG insaturés Exercice, réduction pondérale Contrôle optimal de PA par le blocage du SRA pour: Réduire la protéinurie et ralentir la progression de l'IRC Agir sur la dyslipidémie (SHARP) BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

Que proposer ? (suite) Traitement hypolipémiant Suggérer la plus faible dose initiale de statine pour obtenir un LDL-C < 1g/L (voire 0,7g/L) Surveillance des CPK, TGO/TGP et DFGe/3mois En cas d'événement CV, cible à 0,7g/l ? Le risque CV reste élevé tout au long de la vie du patient atteint de maladie rénale chronique BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

Causes de mortalité différentes (9% de CI seulement) Pourquoi les statines "marchent » moins bien chez le dialysé: un début d'explication… Causes de mortalité différentes (9% de CI seulement) Rôle de l'inflammation (Liu JAMA 2004) Maladie coronaire "différente" BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

Merci de votre attention … ! Questions BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011

SHARP : rapport initial et plan d'analyse des données Am Heart J 2010;0:1-10.e10 Diminution des LDL-C sur un an de 0,3 g/L avec la simvastatine seule et de 0,43 g/L avec ézé./simv. 10/20 mg Confirmation de la sécurité de l'ézétimibe lorsqu'il est associé à la simvastatine (résultats à un an) Plan d'analyse des données modifié, publié sous forme d'annexe avant la levée de l'insu des principaux résultats SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011

Etiologies de l’IRC Diabète + HTA = 44 % 14 % 6% 7% 23% 9% 21 % 20 % HTA et sténose des artères rénales Maladies de système 6% Polykystose rénale Syndrome d’Alport 7% Diabète + HTA = 44 % 23% 9% Néphropathies interstitielles iatrogènes (abus d’analgésiques) 14 % 21 % Hyperglycémie chronique et microangiopathie rénale 20 % Glomérulonéphrite lupique Dépôts mésangiaux d’IgA (maladie de Berger) P Jungers et al., Enquête Ile-de-France Néphrologie 2001 Enquête nationale IRCT - CNAM-DHOS 2003