Programme de Pré-qualification des Médicaments Essentiels Dr Maryam MEHMANDOUST EMP / QSM / OMS Genève TBS Français – OMS – Genève – 20 au 24 avril 2009 Programme de Pré-qualification des médicaments essentiels

Programme de pré-qualification des médicaments essentiels Programme des Nations Unies depuis 2001 (UNICEF, ONUSIDA, FNUAP, Banque Mondiale) Plan d'action pour élargir l'accès aux médicaments essentiels prioritaires dans les catégories suivantes: VIH / SIDA Tuberculose Paludisme Médicaments de la reproduction (Reproductive health) (hormones) Autres catégories : antiviraux contre la grippe aviaire Programme visant à assurer la qualité, l'efficacité et la sécurité de ces médicaments lorsque les fonds internationaux (Fonds mondial, UNITAID) sont utilisés pour leur approvisionnement Attention! la préqualification d'un produit ne substitue pas à l'obtention d'une AMM qui seule peut être accordée par l'Autorite de Réglementation Nationale.

Programme de pré-qualification des médicaments essentiels / www. who Programme de pré-qualification des médicaments essentiels / www.who.int/prequal

Pré-qualification des médicaments essentiels Objectifs En proposer une liste de produits préqualifiés (et leurs fabricants) dont la qualité et l'efficacité ont été évaluées, inspectées et contrôlées selon les standards internationaux S'assurer que les normes et standards internationaux ont été appliqués à toutes les étapes de la préqualification Vérifier que le "statut" de produit préqualifié est maintenu (suivis, contrôles, évaluation des modifications/ variations et inspections régulières) Aider les Autorités de réglementation nationales à développer leurs potentiels en évaluation, inspection et contrôle Aider à développer les capacités locales en proposant une assistance technique (BPF, production, essai de bioéquivalence, compilation de dossier, etc) Un programme de Préqualification des laboratoires de contrôle existe afin de faciliter le contrôle des produits préqualifiés

Pré-qualification des médicaments essentiels Comment ça marche? Invitation à l'expression d'intérêt (EoI) Dossier du produit Dossier du site Evaluation Inspections Réponse aux questions Mesures correctives Avis favorable Conformité aux BPF Préqualification Inscription sur la liste Maintien du "statut" du produit préqualifié

Pré-qualification des médicaments essentiels 7ème Expression d'Intérêt pour les anti TB/ juin 2007 1. Single ingredient first-line antituberculosis medicines Ethambutol, tablet 400 mg Isoniazid, tablet 300 mg Pyrazinamide, tablet 400 mg Rifampicin, capsule 150 mg; 300 mg Streptomycin, powder for injection 1g (vial) 2. Fixed dose combination products of first-line anti-TB medicines Isoniazid + Rifampicin, tablet 75 mg + 150 mg; tablet 150 mg + 150 mg Ethambutol + Isoniazid, tablet 400 mg + 150 mg Ethambutol + Isoniazid + Rifampicin, tablet 275 mg + 75 mg + 150 mg Ethambutol + Isoniazid + Pyrazinamide + Rifampicin, tablet 275mg +75 mg +400 mg +150mg

Pré-qualification des médicaments essentiels 7ème Expression d'Intérêt pour les anti TB 3. Single ingredient second-line antituberculosis medicines Amikacin, 250 mg/ml (vial 2 ml, 4 ml); powder for injection 1g (vial) Capreomycin, powder for injection 1g (vial) Cycloserine, capsule 250 mg Ethionamide, coated tablet 125 mg; 250 mg Kanamycin, powder for injection 1g (vial) Levofloxacin, tablet 250 mg Moxifloxacin, tablet 400 mg Ofloxacin, tablet 200 mg; 400 mg Prothionamide, coated tablet 250 mg P-aminosalicylic acid, granules 4g and 100g 4. Scored solid dosage formulations for children, dispersible (under review, April 2009)

Pré-qualification des médicaments essentiels Evaluation Evaluation des dossiers faite à Copenhague Principe actif, Produit fini (développement pharmaceutique, procédé de fabrication, spécifications, stabilité), bioéquivalence Une semaine d'évaluation tous les 2 mois, 20 à 30 évaluateurs des agences réglementaires des pays UE, Canada, pays Africains, … Chaque partie du dossier évaluée par 2 évaluateurs Evaluation faite selon les exigences et recommandations de l'OMS, de la Préqualification et la réglementation ICH Rapport d'évaluation rédigé pour chaque partie Questions communiquées aux fabricants par messagerie et courrier

Pré-qualification des médicaments essentiels Evaluation Produits "princeps" Procédure abrégée si produit déjà évalué par Autorités telles que EMEA, US FDA CPP (selon le schéma de Certification OMS), certificats d'analyse de lots, toute modification par rapport au dossier déposé à l'EMEA, US FDA Reconnaissance de l'avis des agences réglementaires bien établies Produits génériques (Multisource) Dossier complet requis (parties qualité et bioéquivalence) Inscription sur la liste des produits génériques acceptés dans le cadre des initiatives telles que US PEPFAR, EU Article 58, procédure Canadienne mais avec leur label d'origine et non pas en tant que produits préqualifiés

Pré-qualification des médicaments essentiels Inspection Inspections des sites de fabrication de - Produits finis - Principes actifs (fabricants sélectionnés) et centres de recherches cliniques pour études de bioéquivalence (centres sélectionnés) Equipe d'inspecteurs composée de - Inspecteur qualifié représentant l'OMS - Inspecteur d'une Autorité bien établie (ex. Pays membres du PICs) - Inspecteur observateur de l'autorité du pays où est situé le site de fabrication + Inspecteur observateur d'une autre Autorité pour développer leur compétence Conformité aux BPFs, BPC et BPL selon les guides OMS, ICH et UE

Pré-qualification des médicaments essentiels Maintien du statut du produit "préqualifié" Plusieurs composantes Evaluation des modifications / variations : gestion et évaluation internes, faites entre 2 sessions ici à Genève Analyse et Contrôle des échantillons prélevés soit sur les sites soit sur le marché, examen des non conformités Enquête sur les reclamations lorsque communiquées à l'OMS rapport de l'enquête disponible pour le fabricant et pour l'Autorité du pays concerné Re-qualification : re-évaluation des dossiers (au moins tous les 5 ans) et re-inspection des sites de fabrication et centres de recherches cliniques au moins tous les 3 ans

Pré-qualification des médicaments essentiels Quelques chiffres clés Produits préqualifés jusqu'au 31 Janvier 2009 164 produits anti HIV/Sida 18 anti tuberculeux 14 anti paludéens Total 196

Pré-qualification des médicaments essentiels Origine des produits préqualifiés

Pré-qualification des médicaments essentiels Chiffres clés de l'année 2008 40 produits préqualifés (21 en 2007) 92 dossiers déposés (90 en 2007) 732 rapports d'évaluation (463 en 2007) 52 inspections (45 en 2007) Pour chaque produit préqualifié : 5 à 15 rapports d'évaluation Au moins 1 inspection (ou plus) Délai moyen pour être préqualifié: 2 ans

Pré-qualification des médicaments essentiels Inspections/ statistiques 2008 versus 2007 Un total de 52 inspections (45 en 2007) 27 sites de fabrication de produits finis 11 sites de fabrication de principes actifs 14 centres de recherche pour études de bioéquivalence En 2008 : 3-4 inspecteurs internes

Pré-qualification des médicaments essentiels Produits sous évaluation Au début février 2009 68 produits anti VIH/Sida 41 produits anti tuberculeux 17 produits anti paludéens 11 produits des Médicaments de reproduction Total 137

Pré-qualification des médicaments essentiels Statut des produits sous évaluation

Pré-qualification des médicaments essentiels Transparence/ WHOPARs, WHOPIRs et NOCs Résolution de l'Assemblé Mondiale de la Santé : WHA 57.14 du 22 mai 2004 - "3. (4) s'assurer que le processus de préqualification et les résultats de l'inspection et de l'évaluation soit rendus publiquement disponibles, ceci autrement que l'information de nature confidentielle et considérée comme faisant partie de la propriété intelectuelle" - WHO Public assessment ET Inspection Report (respectivement WHOPAR et WHOPIR) décrivent les résultats positifs - Notice of Concern (NOC) est une lettre reflétant les domaines où les non-conformités observées exigent des actions et des mesures correctives "urgentes" de la part des fabricants et centres de recherches cliniques

Pré-qualification des médicaments essentiels Transparence/ NOCs

Pré-qualification des médicaments essentiels Activités de Formation en 2008 . Au total : 11 ateliers de formation . Pays : Brésil, Chine, Ghana, Inde, Indonésie, Iran, Jordanie, Maroc, Nicaragua, Pakistan, Tanzanie . Participants : représentants des agences réglementaires et fabricants des produits pharmaceutiques . Thèmes Préparation des dossiers de produit, évaluation des parties qualité (principe actif, produit fini) et bioéquivalence, développement pharmaceutique, formulations pédiatriques et BPFs

Pré-qualification des médicaments essentiels Activités de Formation

Pré-qualification des médicaments essentiels Activités de Formation par catégorie thérapeutique (2006-2008)

Pré-qualification des médicaments essentiels Activités de Formation par thème (2006-2008)

Pré-qualification des médicaments essentiels Capacity building / Développement du potentiel des ressources humaines Renforcer le potentiel des Autorités Nationales par l'organisation des formations afin de développer les compétences des experts de ces Autorités Postes rotationnels de 3 mois basés à Genève pour apprendre les activités de l'évaluation par le travail quotidien Etre en contact permanent avec d'autres experts venant des pays ICH et /ou PICs permettant un apprentissage mais aussi une reconnaissance mutuelle Possibilté d'élargissement à l'inspection existerait dans l'avenir Leur faire connaître le processus de Préqualification permettant un accroissement de leur confiance dans le programme Stimuler la coopération entre les Autorités Nationales de ces pays et la Préqualification suite à l'implication de leurs experts dans les activités du programme Depuis novembre 2006, 8 experts de Zimbabwe (2), Ouganda (2), Tanzanie (2), Ethiopie (1), Kenya (1)

Pré-qualification des médicaments essentiels Assistance technique Critères de sélection des produits pour lesquels l'assistance technique est accordée Faire partie de la liste de l'expession d'intérêt Haute valeur pour la santé publique Nombre très limité sur la liste des produits préqualifiés Le fabricant a démontré son intérêt en déposnat un dossier Critères de sélection des experts Qualifications techniques et scientifiques dans le domaine où l'expertise est requise Absence de conflit d'intérêt Indépendance par rapport aux équipes en charge de l'évaluation et de l'inspection

Pré-qualification des Laboratoires de contrôle qualité Avant la procédure était reservée à l'Afrique, maintenant le champ est étendu à d'autres régions 6 laboratoires de contrôle qualité préqualifiés en 2008 Adcock, Afrique du Sud – 01/2008 LCQ national, Kenya – 07/ 2008 LCQ national, Maroc – 07/ 2008 Vimta Labs, Inde - 07/2008 CHMP, France – 10/ 2008 National Institute of drug Quality Control (NIDQC), Vietnam – 11/ 2008

Pré-qualification des Laboratoires de contrôle qualité En 2008 10 inspections et pré-audits des LCQ En coopération avec les inspecteurs de l'Afrique du Sud, Autriche, France, Pologne, Singapour et Estonie 8 LCQ ont exprimé l'Intérêt pour être préqualifiés 2 font parties des 6 déjà préqualifiés

Pré-qualification des Laboratoires de contrôle qualité Chiffres 2004 - 2008

Pré-qualification des Laboratoires de contrôle qualité Activités d'analyse et de contrôle Enquête sur la qualité des anti-paludéens (ACTs et sulfadoxine- pyrimethamine) - Coopération avec les Autorités nationales en Cameroun, Ethiopie, Ghana, Kenya, Madagascar, Nigeria, Sénégal, Tanzanie et Ouganda 936 prélevements collectés et revus par minilab dont 299 sélectionnés pour analyses complètes en laboratoire (en cours) Suivi des produits financés par UNITAID Phase pilote (formulations pédiatriques et ARV de 2nd ligne) en coopération avec les Autorités nationales de kenya, Tanzanie, Ouganda et Zambie 378 échantillons collectés et testés en laboratoire (en cours) Enquête sur la qualité des anti- TB en Europe de l'Est Coopération avec les ARP de l'Arménie, Azerbaïdjan, Biélorussie, Kazakhstan, Ukraine, Ouzbékistan Enquête ciblée sur rifampicine, isoniazide (ou association), ofloxacine, kanamycine (360 échantillons planifiés à être collectés et testés)

Nouveauté Pré-qualification des Principes actifs (PAs) Jusqu'à maintenant, évaluation ciblée sur les caractéristiques des PAs pour leur utilisation dans les produits finis Rares sont les Autorités qui font de l'évaluation approfondie des dossiers de PA et encore moins sont celles qui font une inspection des sites de fabrications de PA En Octobre 2008, le Comité d'expert de l'OMS pour les préparations pharmaceutiques a adopté le texte de la nouvelle procédure de Préqualification des PAs (en cours de publication) Approche similaire à la Certification de l'EDQM; avec la différence d'avoir une composante systématique de l'inspection des sites en plus de l'évaluation des dossiers

Pré-qualification des médicaments essentiels Défis Disponibilité des experts qualifiés (évaluateurs et inspecteurs) des agences nationales participant à ce programme Demande croissante pour le développement du potentiel d'expertise des agences réglementaires des pays concernés Demande croissante pour la préqualification de nouveaux produits dans de nouvelles catégories (ex. NTD maladies tropicales et négligées) Demande ad hoc croissante pour apporter un soutien réglementaire et d'évaluation (GF, GDF, ...) Nécessité constante pour une meilleure communication avec tous les partenaires Ressources attribuées à la prequalification

L'Objectif de la préqualification est de lister des médicaments de bonne qualité, dont l'innocuité et l'efficacité sont démontrées, pouvant essentiellement servir les intérêts de santé publique dans les pays ayant des ressources limitées. Données scientifiques et techniques suffisantes sont à déposer pour étayer correctement la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ces produits. Le programme remercie l'aide et l'assistance de tous les partenaires pour leurs soutiens financier ou technique et particulièrement les experts des agences reglementaires des pays suivants participants aux travaux de la préqualification depuis 2001 Afrique du Sud, Allemagne, Australie, Autriche, Brésil, Canada, Chine, Estonie, Espagne, Ethiopie, France, Grande Bretagne, Ghana, Hongrie, Hollande, Italie, Kenya, Pologne, Singapour, Suisse, Tanzanie, Ouganda, Ukraine et Zimbabwe.

Merci pour votre attention