Intérêt et limites du suivi thérapeutique pharmacologique des antirétroviraux Jean-Marie Poirier Unité d’Aide à la Prescription & Laboratoire de dosage de médicaments Pôle de biologie-Imagerie - Hôpital Saint-Antoine, Paris le 09 décembre 2010

1. Sources de variabilité pharmacocinétique

Sources de variation inter-individuelle de réponse au traitement

Influence du bol alimentaire ATV, ETR, RAL : prise au cours d’un repas +++ =  ASC > à 50% Importance pas un uniquement de la prise alimentaire mais aussi de sa composition Pour le RAL et le MVC : pas de recommandation formelle

Atazanavir et bol alimentaire Etude pharmacocinétique réalisée chez 12 patients VIH indétectables et traités par 300/100 mg QD d’ATV/r (Giguerre et al., IWCPHIVT 2010) En pratique clinique : même boosté l’ATV doit être pris au cours d’un repas

Sources de variation inter-individuelle de réponse au traitement

Influence du polymorphisme génétique Abacavir : si présence de l’haplotype HLA B*5701  ABC contre indiqué car 50% de risques de réactions d’hypersensibilité Névirapine : patients porteurs de l’haplotype HLA-DRB1*0101  risque plus élevé d’hypersensibilité mais pas de recommandation formelle Efavirenz : patients présentant certains allèles du gène codant pour le cytochrome CYP2B6 (CYP2B6*6 = non fonctionnel)  demi-vie de prolongée avec un risque de surexposition et d’augmentation de toxicité, fréquence accrue chez les patients d’origine africaine Indinavir et atazanavir : hyperbilirubinémies plus fréquentes chez les patients ayant un syndrome de Gilbert (UGT1A1*28) et un déficit en UGT1A1, enzyme qui participe à la glucuronoconjugaison de la bilirubine Raltégravir : concentrations sont plus élevées chez les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28, mais sans à priori de conséquence sur l’efficacité ou la tolérance

Influence des données démographiques (*) âge : 18-65 ans Classe des IPs : ATV  Cmin  si co-inf mais score de fibrose ? LPV et TPV Cmin  en cas de faible poids corporel DRV et TPV  Conc. un peu  chez la femme Classe des INNTIs : EFV et ETV  Cmin  si faible poids EFV et NVP Cmin  chez les patients de race noire Autres classes : RAL  NS MVC : âge et poids ?

Sources de variation inter-individuelle de réponse au traitement

Insuffisance hépatique Altération + importante du profil pK en cas de médicament fortement extrait = médicament présentant un effet de 1er passage hépatique important (CYP) = IPs et INNTIs  des Cp Majoration possible de la toxicité INTIs Elimination rénale (sauf ABC) INNTIs et IPs Métabolisme hépatique (CYP P450) IH IH Inhibiteurs d’entrée T20 : peptidases MVC : Métabolisme hépatique (CYP P450) Inhibiteurs d’intégrase RAL : Métabolisme hépatique (UGT1A1) IH IH

Insuffisance hépatique ABC, INNTIs, IP, RAL et MVC : utilisation très prudente en cas d’IH sévère IP : IH notamment chez le patient co-infecté VHB ou VHC  dosage recommandé pour optimisation éventuelle de la posologie FPV/r : réduction de posologie à 300 mg FPV bid + 100 mg RTV qd chez le patient présentant une IH sévère RBV chez le patient co-infecté VHB ou VHC  association de l’AZT/D4T/ddI et RBV déconseillé ou CI (majoration toxicité mitochondriale des nucs)  association RBV + ABC à faire avec prudence (diminution efficacité de la RBV) (Rapport Yeni, 2010) Moins bonne réponse à la RBV en cas d’association à l’ABC notamment en cas d’administration de faibles doses de RBV En pratique clinique : suivi thérapeutique pharmacologique de la RBV en cas d’association à l’ABC

Insuffisance rénale INTIs (sauf ABC) : adapter la posologie en fonction de la sévérité de l’IR MVC + IP/r : réduire la posologie en cas de cl créat. < 80 mL/min 150 mg QD si IP/r ≠ FPV 150 mg BID si FPV/r  (RCP MVC version 05/2010 et Rapport Yeni 2010)  IP boosté (hors FPV ou TPV) si CL créat < 80 mL/min  150 mg QD

Adaptation posologique du MVC en cas d’IR : recommandations US (SFC Selzentry, version 05/2010)   IP boosté ( sans restriction) si CL créat > 30 mL/min  150 mg BID Si un patient IR tolère bien le MVC (pas d’hypotension orthostatique ni de vertiges par ex.) → normalement pas de surdosage En pratique clinique : en cas d’IR  mesure de la Cmin du MVC avant d’éventuellement envisager de réduire la posologie

Variabilité inter- et intra-individuelle de la Cmin des ARVs Variabilité inter-individuelle importante de la pharmacocinétique des ARVs  essentiellement pour ceux éliminés par métabolisme hépatique : tous sauf les nucs – l’ABC  difficile de prédire le niveau de concentration obtenu après administration d’une posologie standard Variabilité inter-individuelle : - très importante avec l’ATV non boosté, le RAL, l’ETR et le DRV/r en QD - pour les autres ARVs entre  50 et 90% Variabilité intra-individuelle : - RAL  55% - pour les autres ARVs entre  13 et 40%

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2. Relations concentration-efficacité

EFV : 1000-4000 ng/mL  [EFV] < 1000 ng/mL  échec viro. L’efavirenz (Marzolini, AIDS 2001) Zone thérapeutique : méthode statistique correspondant au plus grand nombre patients en succès virologique et dénués d’effets secondaires importants EFV : 1000-4000 ng/mL  [EFV] < 1000 ng/mL  échec viro. Toxicité SNC : 4/17 (24%) des patients > 4000 ng/mL 9/103 (9%) des patients 1000-4000 ng/mL  Effets indésirables : nécessité de prendre en compte la susceptibilité individuelle

Relations concentration efficacité du tipranavir dans les essais Resist Sans T20 <20500 ng/mL >20500 ng/mL Avec T20 <20500 ng/mL >20500 ng/mL (Naeger et al., CROI 2006) Etudes Resist : globalement meilleure réponse virologique (> 1 log de  CV à S24) si Cmin TPV > 20500 ng/mL Impact du nombre de mutations à la baseline et du nb de molécules restant actives (T20 notamment) +++

Relations concentration efficacité du darunavir dans les essais Power (Sekar et al., CROI 2006) Chez les patients très lourdement pré-traités (index de résistance phénotypique > 40) : pas de relation conc;/efficacité  la réponse au Tt dépend essentiellement du nombre de molécules restant actives Chez des patients moins lourdement pré-traités (index de résistance phénotypique 4-40) : meilleure réponse virologique si Cmin > 2260 ng/mL Chez des patients pleinement sensibles au DRV (index de résistance phénotypique <4) : la  de la CV est indépendante du niveau de concentration  Cmin >> CE50

Le darunavir : données pharmacologiques de l’étude Odin DRV QD ou BID : même efficacité chez le patient peu pré-traité (pleinement sensible au DRV) Meilleur profil lipidique en QD plus de 50% des patients avec une Cmin de DRV < 2000 ng/ml (Cmin médiane DRV = 1896 ng/mL) (Cahn et al., CROI 2010)  Importance du nb de mutations à baseline sur la réponse au traitement

200 à 600 mg BID de RAL + TO : même efficacité immuno-virologique Relations concentration efficacité du raltégravir dans les essais Benchmrk (Grinsztej et al., ICAAC 2007) 200 à 600 mg BID de RAL + TO : même efficacité immuno-virologique une  de 50% de la dose ou des conc. circulantes du RAL n’est pas cliniquement significative mais une  de 50% des conc. circulantes est significative d’un point de vue pharmacocinétique difficultés d’appréciation

Relations concentration efficacité du raltégravir 332 patients prétraités analysés (phases II/III)  Au seuil de 400 copies pas de cut-off de concentration déterminé  Le nb de molécules actives et de la CV à baseline ont plus d’influence sur la réponse au traitement que la pK du RAL (Wenning et al., IWCPHIVT 2008) Complexité de réaliser un modèle pK-pop en raison de la très importante variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique du RAL (Dickinson et al., IWCPHIVT 2009)  Même si l’efficacité est similaire sous le seuil de l’IC95 (14 ng/mL) une Cmin < IC95 est une concentration anormalement basse et devrait être contrôlée « par sécurité » car pouvant être le signe d’un défaut possible d’observance RAL + tout Tt associé sans ATV 99,4% (167/168)> 14 ng/mL

Raltégravir + Atazanavir en bithérapie /400+300 mg BID : essai Spartam 6 échecs viro sur 63 patients inclus (5/6 mutations sur le RAL) Cmin (ATV et RAL) chez les patients en échecs ? En pratique clinique Conc. RAL et ATV à contrôler rapidement dès lors que la décroissance de la CV n’est pas optimale ou en cas de blip même si la relation Cmin/efficacité n’est pas clairement établie

Relations concentration efficacité du maraviroc (patient prétraité)  Essais Motivate 1&2 Essais de phase 3 chez des patients VIH pré-traités à tropisme R5 traités par 150 mg ou 300 mg de MVC QD ou BID selon l’IP/r associé (4 posologies ≠) + T0 414 patients MVC QD + 426 patients MVC BID GSS = 0 : 24% , GSS = 1 : 29% Probabilité d’échec virologique (CV > 50 copies à S24) :  Cmin MVC < 50 ng/mL (Mc Fayden L et al., EACS 2007) (FDA – Maraviroc AC meeting – Pharmacometrics, 2007) 83% de probabilité de Cmin (C12h) de MVC > 50 ng/mL si 150 mg BID + IP boosté 34% de probabilité de Cmin (C12h) de MVC > 50 ng/mL si 300 mg BID En pratique clinique : importance du choix de la dose en fonction des traitements associés

Association : MVC ETR et RAL chez le patient prétraité  28 patients multi-traités en échec recevant 400 mg RAL + 200 mg ETR + 600 mg MVC BID sans nucs (Calcagno A et al.,IWCPHIVT 2010) Cmin ETR et RAL > IC95 chez 98% des patients dans cette association Cmin MVC < 50 ng/mL chez 39% des patients mais 28/28 patients indétectables !  Chez le patient pré-traité le nb de molécules sensibles à baseline parait + important que la pK du MVC

Relations concentration efficacité de l’étravirine (patient prétraité) (Kakuda, CROI 2007) TO = LPV/r  T20 En présence de DRV/r boosté (600/100 mg BID, essais Duet) à la posologie de 200 mg BID (nouvelle formulation) il n’a pas été observé de relation entre l’efficacité virologique et la Cmin de l’ETR (Kakuda, ICAAC 2008)  importance malgré tout de la dose et donc de la concentration sur la réponse au traitement Mais aussi du nb de molécules actives associées : meilleure réponse virologique si au moins 2 molécules actives associées à l’ETR (Trottier et al., HIV Clin Trials, 2010)

ATV/r vs ATV : Etude Aries (Squires K et al., IAS 2009) En pratique : données St Antoine ATV/r 300/100 mg QD + 2 nucs : Cmin ATV (C20-28h) médiane = 514 ng/ml (n=595) ATV 400 mg QD + 2 nucs : Cmin ATV (C20-28h) médiane = 107 ng/ml (n=221)  Après déboostage Cmin ATV réduite d’un facteur 4,8 en moyenne

Zone thérapeutique de l’ATV (Lescure FX et al., AIDS 2010) Concentrations-seuils différentes pour l’ATV selon la CV des patients - Patient détectable : Cmin (C24h) = 300 ng/mLou C12h = 1000 ng/mL - Patient indétectable en switch : Cmin (C24h) = 180 ng/mL ou C12h = 500 ng/mL Le niveau de concentration nécessaire pour atteindre l’indétectabilité est supérieur à celui nécessaire pour la maintenir

3. Le suivi thérapeutique pharmacologique des ARVs

Indications du dosage des ARVs Rapport Yeni 2010 : Indications du dosage des ARVs 1. Pour quels ARVs ? A l’heure actuelle les dosages pharmacologiques ne sont recommandés que pour les INNTIs et les IPs 2. Indications Suivi d’un nouveau traitement La réalisation d’un dosage précoce : entre J15 et M1 est recommandé dans certaines situations pour optimiser la réponse virologique ou diminuer/prévenir la toxicité - en cas d’interaction médicamenteuse - chez les patients co-infectés VHB ou VHC - en cas d’IR ou d’IH - chez les patients dénutris ou obèses - chez l’enfant (en particulier ARVs sans AMM) - chez la femme enceinte - en cas de malabsorption digestive

Indications du dosage des ARVs Rapport Yeni 2010 : Indications du dosage des ARVs Échecs La réalisation de dosages est recommandée en cas d’échec virologique précoce ou lors d’un rebond virologique après obtention d’une CV indétectable si la concentration est basse : rechercher les raisons d’une mauvaise adhésion au traitement , si observance bonne envisager d’augmenter la posologie Toxicité La réalisation d’un dosage est préconisée devant une toxicité dose-dépendante (troubles neuropsychiques et efavirenz, cytolyse hépatique et IP, …)  mais le risque de diminution d’activité antivirale après diminution de la dose doit être évalué

En pratique clinique : indications du dosage des ARVs Le suivi thérapeutique pharmacologique pour quels ARVs ? Quels ARVs doser ? : tous sauf les INTIs pour lesquels il n’y a pas de relation entre les concentrations plasmatiques (pro-drogues) et les concentrations intra-cellulaires tri-phosphorylées (formes actives) RAL et ETR : pas de relation concentration-efficacité clairement établie mais souvent utilisés chez des patients pré-traités à options thérapeutiques limitées Un dosage d’ARV « systématique » paraît souhaitable en cas : - de  non optimale de la CV ou de blip - de suspicion de mauvaise adhésion au traitement - de toxicité - d’interaction médicamenteuse suspectée En cas d’administration d’une bi-thérapie incluant le RAL Chez des patients à options thérapeutiques limitées Chez le patient naïf : en cas d ’associations d’ARVs et/ou de de posologies non validées Ex. RAL 800 mg QD, ETR 400 mg QD

Indications du dosage des ARVs Rapport Yeni 2010 : Indications du dosage des ARVs 3. Réalisation des prélèvements La mesure de la concentration résiduelle (Cmin) est la plus simple à réaliser et la plus facile à interpréter. Un prélèvement au moment du pic de concentration (Cmax) pourra être effectué en plus de la Cmin, lors de difficultés de diagnostic entre malabsorption et problème d’adhésion. Un dosage non programmé pour contrôler l’adhésion peut être réalisé, avec l’accord du patient, au moment de la consultation, quel que soit l’horaire de la dernière prise. La posologie des ARVs, l’heure et la date de la dernière prise et l’heure et la date du prélèvement doivent obligatoirement accompagner le prélèvement pour assurer la meilleure interprétation (Rapport Yeni, 2010) En pratique clinique : interprétation différente si QD ou BID  indiquer la posologie unitaire et le nb prises/24h (4 Cps/j = 2 Cps BID ou 4 Cps QD ?) Indiquer posologie ≠ d’indiquer nombre de Cps car plusieurs dosages disponibles (Ex. Reyataz ® 150, 200 et 300 mg)

Limites du suivi thérapeutique pharmacologique : les nouveaux ARVs Les variabilités inter- et intra-individuelles de la Cmin de ces ARVs peuvent entraîner des changements inappropriés de posologie L’absence de relations concentration-effet dans la zone des concentrations observées en thérapeutique rend difficile l’optimisation de la posologie de certains ARVs (Rapport Yeni, 2010) En pratique clinique Chez le patient pré-traité : - l’histoire thérapeutique - le nb de molécules sensibles à baseline paraissent au moins aussi importants que leur comportement pharmacocinétique : TPV/r, DRV/r, ETR, RAL, MVC  si patient lourdement pré-traité : une Cmin réputée « efficace » peut ne être pas suffisante  association de plusieurs molécules actives, BID à priori de rigueur une Cmin faible est toujours insuffisante Chez le patient en switch avec CV indétectable : - le niveau de concentration souhaité (à part l’ATV) n’est pas connu

Limites du suivi thérapeutique pharmacologique : l’observance L’état d’équilibre des concentrations nécessite 5 T1/2  si T1/2 = 10h  5 T1/2 = 50h  l’état d’équilibre demande 2 jours A l’arrêt d’un traitement, au bout de 5 T1/2 le médicament a totalement quitté l’organisme  si T1/2 = 10h  5 T1/2 = 50h  l’obtention d’une concentration nulle demande 2 jours = vacance thérapeutique lors d’un WE S’il y a une mauvaise observance Ex. : patient ne prenant pas son traitement durant 15 jours puis prise du traitement 1 semaine avant le prélèvement  obtention d’une concentration normale  le suivi thérapeutique pharmacologique n’est pas un bon marqueur de l’observance, sauf si l’on trouve une concentration anormalement basse ou nulle

Concentration nulle : une situation fréquente ? Quel que soit le délai dernière prise/prélèvement 1 ou plusieurs dosages/patient Quelles que soient les associations médicamenteuses % faible pour les INNTIs 3-4% pour les IPs en BID 6% pour l’ATV boosté en QD 10% ! Pour l’ATV non boosté en QD Cmin nulle : - mauvais espacement des prises médicamenteuses - interaction pharmacocinétique Cmin nulle : - signe d’alerte pour le clinicien

4. Cas clinique

Atelier SFLS Cas clinique G.Béraud Optimisation du traitement antirétroviral: Monitoring pharmacologique et virologique Atelier SFLS Cas clinique G.Béraud

Bruno L., 40 ans VIH + depuis 1990 en rupture thérapeutique Coinfection VHB 2004: Ziagen, Invirase, Videx, Fuzeon 2005: Ziagen, Invirase, Viread, Fuzeon Depuis 2006: Invirase, Viread, Kaletra, Kivexa Observance médiocre Nouvelle prise en charge en 2010 PCR CMV +++, asymptomatique Mycobactériose à M. genavense: Atteinte ganglionnaire, splénique, digestive +/- pulmonaire Ansatipine 300 1/j Zeclar 500 2cp x 2/j Ethambutol 800 1/j Moxifloxacine Amikacine 600 /j IV

Initiation d’un traitement le 19/05/2010 (et suivi en HAD): Truvada 1cp/j Etravirine 200 mg x 2/j Raltegravir 400 mg x 2/j M1: Panentérite probable Baisse de la charge virale de 2 log TDF/FTC: Taux corrects ETRAVIRINE & RALTEGRAVIR: Taux faibles Prise d’un traitement par Rovalcyte M2: CV indétectable, amélioration clinique, discrète aggravation scannographique M3: recommandation de prendre les ARV au milieu du repas M6: CV indétectable, CD4↑ Malgré des dosages d’Etravirine et de Raltegravir bas, pas de modification de traitement car amélioration clinique

Interactions prévisibles   CLARITHROMYCINE RIFABUTINE ETRAVIRINE ↑ AUC de rifabutine de 99% ↑ AUC d'étravirine de 40% ↓ AUC de clarithromycine de 44% ↓ AUC d'étravirine de 37% ↓ AUC de clarithromycine de 40% ↓ AUC de rifabutine de 27%   Clarithro + ETR  ASC ETR  42% et Cmin ETR  46% Rifab + ETR  ASC ETR 37% et Cmin ETR  35% RAL + ETR  ASC ETR  4% et Cmin ETR  17%  ASC RAL  10% et Cmin RAL  34%

Dosages (méthode microbiologique pour les antibiotiques) Molécule M1 (Juin 2010)(Résid/Max) M2 (Juill 2010)(Résid/Max) M4 (Sept 2010)(Résid/Max) Normes (Résid/Max) Ansatipine Résid: 0,2 Max: 1 Résid: 0,2 à 0,5 mg/l Max: 0,5 à 0,8 Zeclar Résid: 0,5 Max: 4,6 Résid: 1 à 3 mg/l Max: 3 à 5 mg/l Ethambutol Résid: <0,1 Max: 1,5 Max: 5mg/l Moxifloxacine Résid: <0,5 Max: 2 Amikacine Résid: <0,8 Max: 20,7 Max: 20 à 80 mg/l TDF Max: 608 <5/12 68/76 44+/-22 298+/-100 ng/ml FTC Max: 285 100/158 151/171 90+/-70 1800+/-700 ng/ml Etravirine 71/252 16/65 70/115 Résid: 297+/-378 ng/ml Raltegravir 46/1446 49/602 21/2845 72(29-118) 2876(354-4513)

Dosages M1 M2 M4 200 mg ETR + 400 mg RAL bid + nucs Etravirine 71/252 16/65 70/115 Résid: 297+/-378 ng/ml Raltegravir 46/1446 49/602 21/2845 72(29-118) 2876(354-4513) 200 mg ETR + 400 mg RAL bid + nucs RAL  9 patients /10 Cmin (C10-14h) > 49 ng/mL ETR  10 patients/10 Cmin (C10-14h) > 71 ng/mL (data St Antoine)