La fraude dans les essais cliniques Pierre-Henri BERTOYE 25 janvier 2006 ( 30 minutes )

Fraude dans les essais cliniques Le comportement frauduleux Le circuit des données Les essais à risque La prévention La détection et l’intervention L’information Des cas concrets Les suites pénales

Le dictionnaire - Définition de la fraude : « Acte de mauvaise foi accompli en contrevenant à la loi ou aux règlements et nuisant au droit d’autrui » (Larousse)

Exemples de comportement frauduleux : Contrefaçon- invention : de données pour cas inexistants ou incomplets de cas cliniques Falsification - manipulation : modification de données ou de résultats ; modification […] des méthodes d’analyse Plagiat Vol Avec l’intention de tromper Source : ‘Fraud and misconduct in biomedical research’ third edition , BMJ Books, 2001 Comme la directive s ’inspire fortement de la loi Huriet, les modifications qu ’elle va générer en France ne sont pas majeures par rapport à d’autres pays. D’autre part il faut retenir que toute mesure nationale qui serait plus protectrice n’est pas contraire à la directive si elle ne modifie ni les delais ni les procédures fixées Les impacts portent essentiellement - sur le consentement des patients. - sur le commencement et le déroulement de l’essai. - les échanges d ’information entre tous les acteurs de la recherche, avec notamment la création de 2 bases de données européennes - enfin la clarification des règles de BPC et de BPF

Motivation du comportement frauduleux : Contrefaçon- invention : généralement pour un gain financier ; également pour atteindre un résultat désiré ; quelquefois pour simplifier les procédures Falsification – manipulation : pour parvenir au résultat désiré ou accroître la portée statistique des observations et altérer les conclusions scientifiques globales Comme la directive s ’inspire fortement de la loi Huriet, les modifications qu ’elle va générer en France ne sont pas majeures par rapport à d’autres pays. D’autre part il faut retenir que toute mesure nationale qui serait plus protectrice n’est pas contraire à la directive si elle ne modifie ni les delais ni les procédures fixées Les impacts portent essentiellement - sur le consentement des patients. - sur le commencement et le déroulement de l’essai. - les échanges d ’information entre tous les acteurs de la recherche, avec notamment la création de 2 bases de données européennes - enfin la clarification des règles de BPC et de BPF

Fraudes dans les essais cliniques Rappel du circuit des données Du recueil des données jusqu’à l’expression des résultats Investigateur Monitoring C.Q. B.D.D. Analyse statistique Expression des résultats Rapport  QC  Article Analyse des données Présentation Rdm 

Où ? 1. Du patient à la Base de données Contrefaçon – invention de patients / de données (duplication, …) 2. De la base de données au rapport Manipulation : - des résultats de données . Rapprochement liste de Rdm – données ( IVRS ) . Inclusion de patients n’appartenant à l’essai donné, . Exclusion de patients, . Modification de la durée étudiée, ! Comme la directive s ’inspire fortement de la loi Huriet, les modifications qu ’elle va générer en France ne sont pas majeures par rapport à d’autres pays. D’autre part il faut retenir que toute mesure nationale qui serait plus protectrice n’est pas contraire à la directive si elle ne modifie ni les delais ni les procédures fixées Les impacts portent essentiellement - sur le consentement des patients. - sur le commencement et le déroulement de l’essai. - les échanges d ’information entre tous les acteurs de la recherche, avec notamment la création de 2 bases de données européennes - enfin la clarification des règles de BPC et de BPF

Où ? 2. De la base de données au rapport Manipulation : - utilisation « orientée » des statistiques . Modification des paramètres / critères I de l’essai . Modification des tests : Plan statistique modifié au vu des premiers résultats BEQ : . méthode des trapèzes => méthode log – lin . réduction % extrapolation par augmentation nombre de points pour calcul t1/2 (prise points phase distribution) Comme la directive s ’inspire fortement de la loi Huriet, les modifications qu ’elle va générer en France ne sont pas majeures par rapport à d’autres pays. D’autre part il faut retenir que toute mesure nationale qui serait plus protectrice n’est pas contraire à la directive si elle ne modifie ni les delais ni les procédures fixées Les impacts portent essentiellement - sur le consentement des patients. - sur le commencement et le déroulement de l’essai. - les échanges d ’information entre tous les acteurs de la recherche, avec notamment la création de 2 bases de données européennes - enfin la clarification des règles de BPC et de BPF

Les essais « à risque » Dont la motivation scientifique est douteuse Evaluation sous la seule appréciation de l’investigateur Pas d’équipe de soins Pas de D.S. indépendants (P.A., EVA, …) Examens complémentaires absents ou distants Monitoring « lâche » ou inadapté

La prévention Générale Prise de conscience des conséquences par les auteurs Définition des « essais à risque » Promoteurs Visite préalable à l’essai ++ Connaissance de l’activité de l’investigateur Evaluation de la qualité du travail Clés de détection lors du monitorage Identification au plus près des sujets/patients

La prévention Réseaux d’investigateurs Connaissance de l’activité de l’investigateur Suivi de l’activité des investigateurs / essai Adaptation des moyens / « essais à risque » CPP – Autorité compétente Détection des essais « fragiles » Connaissance de l’activité des investigateurs (« Top 100 Pgm »), importance de la BDD Visibilité de l’inspection Diffusion de l’information / non conformités

La détection et l’intervention Monitorage efficient : « cadre de vraisemblance » L’allure des D.S. : Prise de rendez vous Dossier médical : réf/essai, à « tiroirs » ? Entretien avec l’investigateur Suivi chronologique mais points ponctuels de « recoupement » transversaux Consentements Livrets d’auto évaluation Examens complémentaires (aide BDD et comp. médicale)

La détection et l’intervention Recueil de faits précis et vérifiables Recueil de pièces « Reporting » factuel et précis Hiérarchie Promoteur (si prestation de service) Audit orienté… et réalisé par un professionnel

L’information => CPP – Autorités compétentes => La profession Transposition BPC ICH § 5.20 en droit Fr L’ordre des médecins ou chirurgiens-dentistes L’ordre des pharmaciens => La profession Envoi du rapport d’inspection Pas de « Black list » Questions : CAT autres promoteurs ? CAT contrôle judiciaire ?

Prévention, détection, intervention, information Groupe de travail « BPC » Pourquoi et Quoi ? => Elaboration des bonnes pratiques => Points de difficulté dans la conduite des essais => Les attentes de l’autorité compétente => Prévention et gestion des mauvaises pratiques > Information – formation des acteurs

Prévention, détection, intervention, information Groupe de travail « BPC » Qui ? => CPP et Autorités compétentes => Promoteurs et prestataires de services => Investigateurs (lieux d’essais, réseaux) => Représentants de patients ?

Cas concret n°1

Cas concret n°1

Cas concret n°2

 Demande d’AMM dans le cadre de procédure de reconnaissance mutuelle Cas concret n°3  Demande d’AMM dans le cadre de procédure de reconnaissance mutuelle  Essai clinique versé dans ce dossier d’AMM Observation de l’inspection : doute sur la participation de plusieurs patients (début des traitements avant leur réception dans le site). Doute confirmé par les contacts avec les patients. Suites en cours

Motifs de transmission par l’Afssaps Lieux d’essai : 17 Investigateurs Faux et usage de faux : 13 + escroquerie (11) + violation du S.P. (2) + mise en danger de la vie autrui (2) + subornation de témoins (2) - Obstacle à l’exercice d’inspection: 1 - Exercice illégal de la pharmacie: 1 Lieu SBID - mise en danger de la vie autrui : 0 - Laboratoire d’analyse - Faux et usage de faux : 2 = 1 LABM + 1 PK

Motifs de transmission par l’Afssaps Promoteurs : 3 Faux et usage de faux : 2 Non déclaration d’essais : 1 Fabricant médicament expérimental : 1 Faux et usage de faux : 1

Le Code Pénal - Faux, usage de faux : article 441-1 du code pénal « Constitue un faux toute altération frauduleuse de la vérité, de nature à causer un préjudice et accomplie par quelque moyen que ce soit, dans un écrit ou tout autre support d'expression de la pensée qui a pour objet ou qui peut avoir pour effet d'établir la preuve d'un droit ou d'un fait ayant des conséquences juridiques. Le faux et l'usage de faux sont punis de trois ans d'emprisonnement et de 45000 euros d'amende. » - Escroquerie : article 313-1 du code pénal « L'escroquerie est le fait, soit par l'usage d'un faux nom ou d'une fausse qualité, soit par l'abus d'une qualité vraie, soit par l'emploi de manœuvres frauduleuses, de tromper une personne physique ou morale et de la déterminer ainsi, à son préjudice ou au préjudice d'un tiers, à remettre des fonds, des valeurs ou un bien quelconque, à fournir un service ou à consentir un acte opérant obligation ou décharge.  L'escroquerie est punie de cinq ans d'emprisonnement et de 375000 euros d'amende ».

Le Code Pénal Subornation de témoins ( Art. 434-15 du Code Pénal ) « Le fait d'user de promesses, offres, présents, pressions, menaces, voies de fait, manœuvres ou artifices au cours d'une procédure ou en vue d'une demande ou défense en justice afin de déterminer autrui soit à faire ou délivrer une déposition, une déclaration ou une attestation mensongère, soit à s'abstenir de faire ou délivrer une déposition, une déclaration ou une attestation, est puni de trois ans d'emprisonnement et de 45000 euros d'amende, même si la subornation n'est pas suivie d'effet.»

Le Code Pénal Mise en danger de la vie d’autrui ( Art. 223-1 du Code Pénal ) « Le fait d'exposer directement autrui à un risque immédiat de mort ou de blessures de nature à entraîner une mutilation ou une infirmité permanente par la violation manifestement délibérée d'une obligation particulière de sécurité ou de prudence imposée par la loi ou le règlement est puni d'un an d'emprisonnement et de 15 000 euros d'amende. » Question : Données de nature à fausser les résultats des essais et donc les conclusions de l’évaluation réalisée dans le cadre de l’AMM

Le Code Pénal Recel – complicité de recel ( Art. 321-1 du Code Pénal ) «Le recel est le fait de dissimuler, de détenir ou de transmettre une chose, ou de faire office d'intermédiaire afin de la transmettre, en sachant que cette chose provient d'un crime ou d'un délit. Constitue également un recel le fait, en connaissance de cause, de bénéficier, par tout moyen, du produit d'un crime ou d'un délit. Le recel est puni de cinq ans d'emprisonnement et de 375 000 euros d'amende. »

Le Code Pénal Négligence ( Art. 121-3 du Code Pénal ) «Il n'y a point de crime ou de délit sans intention de le commettre.Toutefois, lorsque la loi le prévoit, il y a délit en cas de mise en danger délibérée de la personne d'autrui. Il y a également délit, lorsque la loi le prévoit, en cas de faute d'imprudence, de négligence ou de manquement à une obligation de prudence ou de sécurité prévue par la loi ou le règlement, s'il est établi que l'auteur des faits n'a pas accompli les diligences normales compte tenu, le cas échéant, de la nature de ses missions ou de ses fonctions, de ses compétences ainsi que du pouvoir et des moyens dont il disposait. Dans le cas prévu par l'alinéa qui précède, les personnes physiques qui n'ont pas causé directement le dommage, mais qui ont créé ou contribué à créer la situation qui a permis la réalisation du dommage ou qui n'ont pas pris les mesures permettant de l'éviter, sont responsables pénalement s'il est établi qu'elles ont, soit violé de façon manifestement délibérée une obligation particulière de prudence ou de sécurité prévue par la loi ou le règlement (…) 

Le Code Pénal Le Code de déontologie Violation du secret professionnel Article 226-13 du code pénal    « La révélation d'une information à caractère secret par une personne qui en est dépositaire soit par état ou par profession, soit en raison d'une fonction ou d'une mission temporaire, est punie d'un an d'emprisonnement et de 15000 euros d'amende. » Articles R. 4127-1 et -4 du code de la santé publique « Les dispositions du présent code de déontologie s'imposent aux médecins inscrits au tableau de l'ordre, à tout médecin exécutant un acte professionnel (…) »    Le secret professionnel institué dans l'intérêt des patients s'impose à tout médecin dans les conditions établies par la loi.Le secret couvre tout ce qui est venu à la connaissance du médecin dans l'exercice de sa profession, c'est-à-dire non seulement ce qui lui a été confié, mais aussi ce qu'il a vu, entendu ou compris. »  

Méconnaissance des règles applicables à l’expérimentation … Le Code de la santé publique AMM (L. 5121-8) Règles applicables à l’expérimentation des médicaments en vue de leur AMM … (L. 5121-20) Méconnaissance des règles applicables à l’expérimentation … (L. 5421-6) = 3750 euros d’amende (!…)

Dossiers jugés / Tbx correctionnels Marseille : Nice : Créteil : Bobigny :

La fraude dans les essais cliniques Merci de votre attention