Sous la direction du Dr. Siméon Arseniyadis Étude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb et application à l’approche de la synthèse des iridals Guillaume Gauron Iris pseudacorus Sous la direction du Dr. Siméon Arseniyadis

Plan Réaction domino du laboratoire La famille des iridals Introduction 1. Etude Méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Réaction domino du laboratoire Mécanisme Résultats et contrôle stéréogénique 2. Approche de la synthèse des iridals La famille des iridals Intérêt synthétique et propriétés biologiques des iridals Différentes approches de la synthèse de l’iridal Perspectives et conclusion

Découverte de la réaction domino Introduction Découverte de la réaction domino

Triol avec fonctions oxygénées différenciées Introduction Réactions domino Triol avec fonctions oxygénées différenciées Diols bicycliques insaturés Expansion de cycle Cycles pontés Cycles hautement fonctionnalisés : Accès à des squelettes taxoïdes ou stéroïdes

Introduction Vers le noyau cyclohexane de nombreux composés naturels biologiquement actifs : une approche basée sur la réaction domino

Critères pour une "bonne" réaction domino 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Critères pour une "bonne" réaction domino Premier centre stéréogénique introduit catalytiquement en début de synthèse Réaction modulable, étendue à large échelle, stéréosélective Mise en pratique simple Bons rendements Pas de sous-produit, ou sous-produits inoffensifs Produits de départ et réactifs facilement disponibles Procédé efficace, élégant et non-polluant Tietze, F. L. Chem. Rev. 1996, 96, 115-136.

Le plomb, un métal polyvalent. 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Le plomb, un métal polyvalent.

Diversité de la cascade et plusieurs arrêts possibles 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Diversité de la cascade et plusieurs arrêts possibles

Aspect modulable de la réaction domino 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Aspect modulable de la réaction domino

Etude méthodologique sur le diol issu de la cétone de Hajos-Parrish 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Etude méthodologique sur le diol issu de la cétone de Hajos-Parrish

Fonctionnalisation de la partie sud (position R3) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie sud (position R3)

Fonctionnalisation de la partie sud (position R4) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie sud (position R4)

Fonctionnalisation de la partie sud (position R5) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie sud (position R5)

Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie sud 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie sud

Fonctionnalisation de la partie nord (position R6) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb. Fonctionnalisation de la partie nord (position R6)

Fonctionnalisation de la partie nord (position R1) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie nord (position R1)

Fonctionnalisation de la partie nord (position R1) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie nord (position R1)

Fonctionnalisation de la partie nord (position R1) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie nord (position R1)

Fonctionnalisation de la partie nord (positions R1 et R2) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie nord (positions R1 et R2)

Fonctionnalisation de la partie nord (position R1 et R2) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie nord (position R1 et R2)

Fonctionnalisation de la partie nord (position R1 et R2) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie nord (position R1 et R2)

Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R1 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R1 3 eq. Pb(OAc)4 toluène ou AcOH 16h, t.a. 1) 1 eq. PhI(OAc)2 2) 2 eq. Pb(OAc)4 toluène ou AcOH 16h, t.a.

Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R1 et R2 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R1 et R2 3 eq. Pb(OAc)4 toluène ou AcOH 16h, t.a. 1) 1 eq. PhI(OAc)2 2) 2 eq. Pb(OAc)4 toluène ou AcOH 16h, t.a.

Contrôle de la stéréochimie 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Contrôle de la stéréochimie premier centre introduit catalytiquement à partir de la (S)-proline

Fonctionnalisation de la partie nord (position R7a) 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie nord (position R7a)

Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie nord 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie nord Très large compatibilité fonctionnelle (cétones, acétals, alcènes, alcynes, silyl éther…) Pas de réaction secondaire Rendements moyen à très bon (39% à 87%, soit de 83% à 97% par transformations) Mise en pratique simple (mélanger les réactifs, agiter, filtrer) Toxicité diminuée (remplacement du premier eq. de Pb(OAc)4 par PhI(OAc)2

Peut-on diminuer la toxicité de la réaction domino? Cas de PhI(OAc)2 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Peut-on diminuer la toxicité de la réaction domino? Cas de PhI(OAc)2 L'iode est l'halogène le plus large, le plus polarisable et le moins électronégatif. Les orbitales 5p sont impliquées dans des liaisons hypervalentes (3 centres-5 électrons). PhI(OAc)2 CH3CN, 70°C, 40h

Mécanisme d’action différent entre Pb(OAc)4 et PhI(OAc)2 1. Etude méthodologique d’une réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Mécanisme d’action différent entre Pb(OAc)4 et PhI(OAc)2

Les iridals 2. Approche de la synthèse des iridals F-J. Marner, W. Krick, B. Gellrich, L. Jeanicke, J. Org. Chem. 1982, 47, 2531-2536.

Propriétés biologiques et intérêt synthétique de l’iridal 2. Approche de la synthèse des iridals Propriétés biologiques et intérêt synthétique de l’iridal Propriétés biologiques de la famille des iridals : - Anti-cancéreux, cytotoxicité de l'ordre du nM. - Nouvelle classe de ligands pour les PKC. - Activité anti-malaria. IC50 (nmol/ml) A2780 (MDR-) (MDR+) K562 iridal 7,83 ± 1,16 3,01 ± 4,05 0,22 ± 0,11 2,07 ± 0,81 doxorubicine 0,29 ± 0,32 28,01 ± 30,89 0,84 ± 1,14 15,39 ± 1,72 taxol 9,80.10-3 ± 0,01 1,58 ± 2,30 14,29 ± 22,19 25,18 ± 41,57 Bonfils, J.-P. et al., Planta Med, 2001, 67, 79-81. Benoit-Vical, F.; Imbert, C.; Bonfils, J.-P.; Sauvaire, Y., Phytochemistry, 2003, 62, 747-751. Marner, F.-J.; Blumberg, P. M. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 3872-3880.

Rétro-synthèse de l’Iridal 2. Approche de la synthèse des iridals Rétro-synthèse de l’Iridal

Approche de la synthèse de l’iridal 2. Approche de la synthèse des iridals Approche de la synthèse de l’iridal Élaboration de la partie sud Élaboration de la partie nord

Différentes méthodes de couplages 2. Approche de la synthèse des iridals Différentes méthodes de couplages

Différentes méthodes de couplages utilisées 2. Approche de la synthèse des iridals Différentes méthodes de couplages utilisées

2. Approche de la synthèse des iridals Couplages à l’indium

2. Approche de la synthèse des iridals Couplages à l’indium

Couplage par échange halogène-lithium 2. Approche de la synthèse des iridals Couplage par échange halogène-lithium

Couplage par échange halogène-lithium 2. Approche de la synthèse des iridals Couplage par échange halogène-lithium Ramón, D. J.; Yus, M., Eur. J. Org. Chem., 2000, 225-237

Modèle et problème du centre 6 2. Approche de la synthèse des iridals Modèle et problème du centre 6

Perspective pour le couplage de la chaîne homofarnésyle 2. Approche de la synthèse des iridals Perspective pour le couplage de la chaîne homofarnésyle

Amélioration possible de la fonctionnalisation de la partie sud 2. Approche de la synthèse des iridals Amélioration possible de la fonctionnalisation de la partie sud

Conclusion Importante compatibilité fonctionnelle de la réaction de "cascade" : R1 = cétone, alkyle, alcène, alcyne, époxyde… R2 = alkyle, allyle, hydroxy. R3 = OAc, OBn. R6 = alkyle, allyle. R7a = alkyle. Grande diversité fonctionnelle Accés à des cyclohéxanes hautement fonctionnalisés : Cyclohexanes tétra ou penta substitués possédant deux carbones quaternaires adjacents Approche de la synthèse totale de l'iridal :

Perspectives