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PLAN DU COURS GENERALITES LES FORMES SOLIDES LES FORMES POUR APPLICATION CUTANEE LES FORMES DESTINEES A LA VOIE RECTALE ET VAGINALE LES COLLYRES LES FORMES ORL LES PREPARATIONS INJECTABLES

Les formes pour application cutanée: les pommades Définition Ce sont des préparations de consistance molle ou semi-solide destinées à être appliquées sur la peau ou sur certaines muqueuses afin d’exercer une action locale ou de permettre la pénétration percutanée de principes actifs Différents types Pommades Contiennent une seule phase dans laquelle des substances liquides ou solides peuvent être dispersées

Les formes pour application cutanée: les pommades Différents types Pommades émulsionnées ou crèmes Pommades multiphases composées d’une phase lipophile et d’une phase aqueuse dispersée l’une dans l’autre et stabilisée avec un tensio-actif Gels Gels hydrophiles (hydrogels) ou pommades aqueuse contenant un fort pourcentage d’eau et un polymère hydrophile KETUM®, VOLTARENE® Gels hydrophobes composés d’une huile grasse et d’un gélifiant

Les formes pour application cutanée: les pommades Différents types Pâtes dermiques Le pourcentage de poudre dans la pommade est important ALOPLASTINE® dentifrices

Les formes pour application cutanée: les pommades Les excipients utilisés dans les pommades Hydrophobes Excipients n’ayant pas d’affinité pour l’eau Vaseline Excellente stabilité de la pommade, bonne conservation Bien supportés par la peau Non lavables, dures à nettoyer

Les formes pour application cutanée: les pommades Les excipients utilisés dans les pommades Hydrophiles ou absorbant l’eau Affinité pour l’eau Alcools gras (stéarylique, cétylique) Capacité à absorber l’eau Lanoline ou lanoléine (tirée de la graisse contenue dans la toison du mouton) capable d’absorber deux fois son poids en eau => allergie ++++ Cires (cire d’abeille), la pommade est apellée Cérat

Les formes pour application cutanée: les pommades Les excipients utilisés dans les pommades Hydrosolubles Solubles dans l’eau PEG: polyoxyéthylène glycol, polymères résultant de la condensation de l’oxyde d’éthylène et de l’eau Les excipients utilisés dans les crèmes Hydrophobes La phase principale est huileuse

Les formes pour application cutanée: les pommades Les excipients utilisés dans les crèmes Hydrophiles La phase principale est aqueuse Mauvaise conservation car un fort % d’eau => risque de moisissures => ajout d’antifongiques (esters méthylique ou éthylique de l’acide parahydroxybenzoïque ou parabens) Bien tolérées par la peau Faciles à nettoyer => lavables

Les formes pour application cutanée: les pommades Les excipients utilisés dans les gels Hydrophobes (peu utilisés) Paraffine liquide + polyéthylène ou des Huiles grasses minérales ou végétales Gélification par de la silice colloïdale ou par des savons d’aluminium ou de zinc Hydrophiles Solvants (eau, glycérol) + un agent gélifiant (gommes, amidons, dérivés de la cellulose, silicates d’aluminium-magnésium) Bonne tolérance cutanée

Les formes pour application cutanée: les pommades Constitution de la peau Poil Sébum Lipophile Epiderme Hydrophile Glande sébacée Derme Vaisseaux sanguins Hydrophile Hypoderme Glande sudoripare Lipophile

Les formes pour application cutanée: les pommades Constitution de la peau L’épiderme La couche cornée (kératine + lipides + protéines) : tissu mort en surface toujours légèrement hydraté Rôle protecteur contre les agents extérieurs Barrière principale la plus imperméable Règle les échanges cutanés Tissu vivant: le corps muqueux de Malpighi (eau + protéines) Hydrophile Perméabilité sélective: les substance purement lipophiles ou hydrophiles seront très peu absorbées Traversé par des molécules ayant un caractère mixte

Les formes pour application cutanée: les pommades Constitution de la peau Le derme Collagène +élastine Présence des vaisseaux sanguins Hydrophile L’hypoderme Tissu riche en lipides Le sébum Présent à la surface de l’épiderme, c’est un film hydro-lipidique superficiel, issu des sécrétions des glandes sébacées Interrompu au niveau des poils

Les formes pour application cutanée: les pommades Constitution de la peau pH cutané = 4,5 (acide) Réglé par les glandes sudoripares Mode de pénétration des substances à travers la peau Par voie transépidermique Voie prépondérante chez l’homme Les substances diffusent à travers le sébum, puis à travers les différentes couches de l’épiderme Par voie transfolliculaire Voie prépondérante chez les animaux Les substances pénètrent par la gaine épithéliale entourant le poil

Les formes pour application cutanée: les pommades Facteurs influençant la vitesse de pénétration des principes actifs Etat d’hydratation de la peau et la température Pansements occlusifs => rétention d’eau et  T°C de la peau =>  perméabilité de l’épiderme par élargissement des pores et des canalicules Etat de la couche cornée Si endommagée (cas des dermatoses) =>  vitesse de pénétration du principe actif

Les formes pour application cutanée: les pommades Facteurs influençant la vitesse de pénétration des principes actifs Selon le traitement subi par l’individu Pansement adhésif sur la peau de façon répétée => enlève la couche cornée =>  perméabilité de l’épiderme Idem avec les applications répétées de patchs cutanés (Nitriderm®, Nicopach®, Durogésic®) => varier les points d’application ++++ Idem savons (décape la peau, enlève film lipidique) Selon le débit sanguin local Massage => activation circulation =>  vitesse de pénétration de principe actif Selon l’âge, le sexe et la partie du corps concernée

Les formes pour application cutanée: les pommades Facteurs influençant la vitesse de pénétration des principes actifs dépendant de la composition de la pommade Affinité des principes actifs pour les excipients Solubilisation lorsque PA a une forte affinité pour l’excipient Emulsionné lorsque PA a une affinité moyenne pour l’excipient Mis en suspension lorsque PA n’a aucune affinité pour l’excipient Pouvoir occlusif des excipients Si lipidiques => rétention d’eau =>  perméabilité couche cutanée

Les formes pour application cutanée: les pommades Facteurs influençant la vitesse de pénétration des principes actifs dépendant de la composition de la pommade Concentration de PA dans la pommade Plus elle est grande, plus la vitesse de pénétration du PA sera élevée => addition d’agents de pénétration Action kératolytique (acide salicylique, irritations) Désorganisent la structure superficielle de la peau (tensio-actifs: savons, solvants) Entraînent une vasodilatation locale

Les formes pour application cutanée: les pommades Formulation d’une pommade Pour une action locale, le PA doit se localiser au niveau des couches superficielles de la peau => liposolubilité du PA Sébum + couche cornée Lipophile Pour une action générale, le PA doit traverser toutes les couches de la peau et parvenir aux capillaires sanguins => PA hydrosolubles Hydrophile Derme Le choix des excipients doit tout d’abord être effectué en fonction de la nature du principe actif. Il faut que le coefficient de partage du PA entre la peau et l’excipient soit en faveur de la peau. Hypoderme Lipophile

Les formes pour application cutanée: les pommades Formulation d’une pommade Effet réservoir de la couche cornée Les PA lipophiles peuvent s’accumuler dans la couche cornée car absence de diffusion dans l’épiderme et le derme Effet prolongé dans le temps du PA => effet recherché dans les crèmes solaires, produits d’hydratation, crèmes aux estrogènes Caractéristiques d’une pommade Bonne consistance, texture agréable Bonne pénétration cutanée Bonne tolérance cutanée, faiblement allergisante Stabilité suffisante et bonne conservation dans le temps Être lavable à l’eau, ne pas tâcher

Les formes pour application cutanée: les pommades Fabrication des pommades Pesée des constituants Préparation des différentes phases (lipidique et aqueuse, souvent chauffage léger) Mélange et malaxage Finition: homogénéisation, refroidissement Conditionnement: en tubes (plastique, métallique), en pots, en flacon pompe doseuse Abri lumière, air (O2), humidité

Les formes pour application cutanée: les pommades Fabrication des pommades Pesée des constituants Préparation des différentes phases (lipidique et aqueuse, souvent chauffage léger) Mélange et malaxage Finition: homogénéisation, refroidissement Conditionnement: en tubes (plastique, métallique), en pots, en flacon pompe doseuse Abri lumière, air (O2), humidité

Les formes pour application cutanée: les pommades Essais des pommades Homogénéité Examen au microscope Mesure de la dureté Contrôle du pH Etude de stabilité Stérilité (si pommade stérile) Essais d’activité

Les émulsions Définition Ce sont des produits constitués d’au moins deux liquides non miscibles ou partiellement miscibles dont l’un est dispersé dans l’autre sous forme de particules de faible dimension grâce à la présence d’un ou plusieurs émulsionnants Emulsion huile dans eau H/E = phase continue aqueuse et phase dispersée huileuse Emulsion eau dans huile E/H = c’est l’inverse Laits corporels = émulsions fluides de type huile dans eau

Les suspensions et nébulisation Ce sont des dispersions de phase solide dans une phase liquide Nébulisation Consiste à disperser Un liquide sous pression en jet très fin ou en gouttelettes à grande vitesse dans un courant gazeux Un liquide par vaporisation d’un gaz vecteur liquéfié = aérosols

Les formes transcutanées: PATCHS Définition Un patch est un système d’administration qui contient un support adhésif et qui permet à ses composants de diffuser à travers la peau Constitution Support externe imperméable Compartiment interne contenant le PA + un élément de contrôle de la libération et de la vitesse de diffusion (polymère) Élément adhésif permettant le maintien sur le site d’application Support protecteur amovible à retirer au moment de l’application

Les formes transcutanées: PATCHS Propriétés Permettent une administration par voie transcutanée Administration systémique, contrôlée et prolongée de PA mal absorbés par d’autres voies ou trop dégradés par le foie si administrés par voie orale (1er passage hépatique) Intéressants pour tous médicaments nécessitant une administration de longue durée avec de faibles taux plasmatiques NITRIDERM ®(trinitrine), patchs d’estradiol, DUROGESIC ® (fentanyl), NICOPATCH ® (nicotine), SCOPODERM ® (scopolamine)

Les formes transcutanées: PATCHS Fonctionnement des patchs Type réservoir Le réservoir est constitué d’une solution ou d’une suspension de PA dans un véhicule liquide La vitesse de transfert du PA dans la membrane semi-perméable régule sa libération Libération constante du PA au cours du temps = système de libération contrôlée Réservoir Adhésif Membrane

Les formes transcutanées: PATCHS Fonctionnement des patchs Type Matriciel Constitué par ne masse polymérique dans laquelle est dissous ou dispersé le PA associé à un excipient liquide C’est le pouvoir de diffusion du PA entre les chaînes polymères qui contrôle sa libération Système de libération modifiée dans lequel la peau est le facteur limitant la pénétration et la résorption du PA Matrice

Les formes transcutanées: PATCHS Avantages des patchs Voie transdermique évite le passage gastro-intestinal et le métabolisme de 1er passage hépatique Le taux de PA s’élève graduellement et se stabilise en 12 à 24 heures Formation d’un dépôt cutané de PA sous la peau, c’est de ce dépôt que le PA passe dans le sang Stabilisation de l’effet après changement du patch

Les formes transcutanées: PATCHS Inconvénients Peau altérée =>  résorption du PA Fièvre, augmentation de la température après une activité sportive: idem Proscrire bouillotte, couverture chauffante, sinon risque de surdosage Risque de réactions d’hypersensibilité à certains constituants du patch A surveiller car peut nécessiter l’arrêt du traitement

Les formes transcutanées: PATCHS Recommandations d’utilisation Varier les sites d’application des patchs Limiter les irritations locales Intervalle d’1 semaine entre 2 applications au même endroit Choisir un endroit sans plis cutanés importants Choisir une endroit sur une peau glabre, propre et sèche Ne pas couper un patch en deux Seul le système matriciel le permet car répartition homogène du PA dans la matrice Choisir le patch de dose adaptée (DUROGESIC®)

Les formes transcutanées: PATCHS Recommandations d’utilisation Respecter la fréquence de changement d’un patch DUROGESIC® tous les 3 jours (72 heures) Si un patch tombe ou se décolle, le remplacer par un nouveau patch Ne pas enlever le patch pour se doucher ou se baigner: résistance à l’eau Ne rien inscrire sur le patch lui-même

Les formes transcutanées: PATCHS Forme en développement Système de patch contrôlé par un courant électrique Diminution de la fréquence d’administration par rapport à une forme conventionnelle

Les suppositoires Définition Propriétés Préparations de consistance solides contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives Leurs formes, volume et consistance sont adaptés à l’administration par voie rectale Formes: ovoïde, torpille et conique Propriétés Action locale Suppositoires laxatifs (EDUCTYL®) Suppositoires de traitement des hémorroïdes

Les suppositoires Propriétés Particularités de la voie rectale Action générale Suppléance à la voie orale Usage pédiatrique Particularités de la voie rectale Dimensions du rectum sont faibles => faible surface d’échange entre le médicament et la muqueuse Réponse moins rapide que la voie orale mais variations interindividuelles importantes Site d’absorption variable selon les substances

Les suppositoires Particularités de la voie rectale Dissolution Liquide rectal pH neutre 7,2 Volume faible 2 à 3ml Issu d’entrées et de sorties d’eau de la lumière rectale vers le sang et la lymphe et inversement Facilitent la dissolution des PA Cas des suppositoires laxatifs à base de glycérine Dissolution Introduction du suppo => excitation mécanique de la muqueuse + créé un appel d’eau très important dans la lumière rectale T° du rectum = 36,6 à 37,6°C Points de fusion des suppos < 36°C

Les suppositoires Excipients des suppositoires Excipients lipidiques Beurre de cacao Graisse végétale, blanche à jaune, sans affinité pour l’eau Point de fusion bas 34°C Bonne plasticité Inconvénients: problèmes de fabrication Glycérides semi-synthétiques Issus des huiles de palme entre autre Point de fusion entre 32 et 45°C

Les suppositoires Excipients des suppositoires Excipients lipidiques Huiles hydrogénées ou glycérides polyglycolysés Issus des PEG liquides mélangés avec des glycérides naturels Insolubles dans l’eau mais se dispersent dans l’eau Excipients solubles Gélatine Associée à la glycérine et à l’eau pour les suppositoires laxatifs PEG Libèrent le PA qu’après complète dissolution du suppo dans le rectum

Autres formes administrées par voie rectale Les lavements Contenus dans des tubes en matière plastique terminés par une canule Lavements évacuateurs NORMACOL®, microlavements BEBEGEL® Les solutions et dispersions liquides pour usage rectal Administrées après un lavement Dans un but diagnostic (coloscopie) TRANSIPEG ®, X-PREP ®, PREPACOL® Les pommades rectales Action locale pour traiter les hémorroïdes

Formes administrées par voie vaginale Les ovules À base de gélatine, de glycérine et d’eau GYNO-PEVARYL®, GYNO-DAKTARIN® antifongiques, BETADINE® ovules Capsules vaginales De forme ovoïde COLPOTROPHINE® Comprimés vaginaux ou gynécologiques Crèmes, solutés, gelées TROPHICREME® BETADINE® solution gynécologique

Collyres Définition Autres formes Représentent 4% des spécialités Principale forme destinée à la voie oculaire ou ophtalmique Ce sont des solutions ou des suspensions stériles, aqueuse ou huileuses, contenant plusieurs substances médicamenteuses destinées à l’instillation oculaire Autres formes Bains oculaires Pommades ophtalmiques Solutions pour lentilles de contact Représentent 4% des spécialités

Collyres Anatomie de l’œil La sclérotique Organes annexes de l’œil Membrane externe de l’œil, épaisse et blanche A l’avant fait place à la cornée qui est transparente, non vascularisée mais richement innervée Kératites: affections de la cornée Organes annexes de l’œil Les paupières La conjonctive: muqueuse qui relie les deux paupières et la cornée, richement vascularisée et pauvrement innervée Conjonctivite

Collyres Anatomie de l’œil Organes annexes de l’œil La glande lacrymale Glande qui sécrète les larmes qui humidifient et tapissent continuellement la surface de la cornée Les larmes: 98% d’eau dans laquelle sont dissous des électrolytes (sodium, potassium et chlore), du glucose, de l’urée et des protéines Protection contre les agents extérieurs Maintien l’humidification Rôle nettoyant Apporte des substances à la cornée

Collyres Pénétration des PA Par la cornée dont la perméabilité est très sélective mais augmente si irritée 3 couches la compose dont la plus extérieure est l’épithélium au caractère lipophile Le PA doit être lipophile mais également hydrophile pour traverser la cornée Seulement 1 à 2% du produit pénètre seulement dans le globule oculaire Produits utilisés sont très concentrés

Collyres Problèmes rencontrés Dilution du collyre par les larmes Temps de contact réduit à quelques minutes (élimination au bout de 25 minutes maximum) Pour une action thérapeutique, le PA doit être rapidement résorbé Pour une action de surface (antiseptiques) le produit ne doit pas être résorbé

Collyres Propriétés des collyres Limpidité Neutralité Isotonie microfiltration Neutralité pH du liquide lacrymal entre 7,4 et 7,7 Le collyre doit avoir un pH proche de celui du liquide lacrymal, ainsi il sera indolore Utilisation de mélanges tampons phosphates, borates Isotonie Le collyre doit avoir la même pression osmotique que les larmes

Collyres Propriétés des collyres Stérilité Stérilisation soit avant soit après la répartition dans les flacons Pb : maintenir la stérilité une fois le flacon ouvert => délai d’utilisation 15 jours à 1 mois maximum après ouverture Ajout d’antiseptiques et d’antifongiques parmi les conservateurs autorisés: chlorure de benzalkonium, dérivés organo-mercuriels, chlorobutanol, esters de l’acide parahydroxybenzoïque, ammoniums quaternaires

Collyres Conditionnement Indications Flacons de verre ou en matière plastique de contenance de 3 à 5ml sans dépasser en général 10ml Formes unitaires en dosettes à usage unique, en matière plastique de 0,5ml environ Indications Anti-infectieux, anti-inflammatoires, anesthésiques locaux, myotiques (pilocarpine), mydriatiques (atropine), vitamines

Autres formes destinées à la voie oculaire Pommades ophtalmiques Doit être bien tolérée par la muqueuse oculaire, avoir une fluidité suffisante, une résorption correcte des PA et être stérile Conditionnées en tubes métalliques ou plastiques Préparation pour lavage oculaire Ce sont des lotions oculaires ou « bains oculaires » destinées à être appliquées avec des compresses ou des œillères Contiennent de l’eau, des antiseptiques, des conservateurs, des substances tampons et des sels isotonisants

Autres formes destinées à la voie oculaire Préparations pour les lentilles de contact Produits d’entretien Utilisés tous les jours pour prévenir l’irritation oculaire, les risques d’infections, et une mauvaise acuité visuelle Solutions de nettoyage, de décontamination, de neutralisation et les solutions de rinçage Les solutions de trempage sont à utiliser chaque semaine pour déproténéiser les lentilles Les produits d’application Solutions de lubrification

Autres formes destinées à la voie oculaire Préparations pour les lentilles de contact Problèmes entre les lentilles de contact et les collyres Risques de coloration des lentilles Diminution de la transparence des lentilles Interaction avec les composants de la lentille Proscrire Les collyres contenant des phosphates => dépôts calcaires Les collyres contenant de l’atropine => diminution des sécrétions lacrymales

Les formes destinées aux voies aériennes Rappels anatomiques Voies aériennes supérieures Les fosses nasales et les sinus Le pharynx Le larynx Voies pulmonaires La trachée Les bronches Les alvéoles pulmonaires

Les formes destinées aux voies aériennes Formes rhinopharyngées Pb de la muqueuse nasale Épithélium cilié qui a une fonction de protection, assure l’humidification de l’air Ph du mucus de 6,5 à 8,3 Isotonie, stérilité et respect de pH Médicaments Vasoconstricteurs contre le nez bouché, antiseptiques, antibiotiques Gouttes, pommades, spray

Les formes destinées aux voies aériennes Formes bucco-pharyngées Collutoires pour badigeonnages Sont appliqués sur les parois internes de la cavité buccale et les gencives au moyen d’un bâtonnet et d’un coton hydrophile Collutoires pour pulvérisations Traitement local d’appoint antibactérien et antalgique des affections limitées à la muqueuse de la cavité buccale et de l’oropharynx Anesthésiques locaux (risque de fausse route), corticoïdes Gargarismes Préparations aqueuses destinées au lavage de la bouche et de la gorge Ne doivent pas être avalées

Les formes destinées aux voies aériennes Formes rhino-pharyngées Inhalations ou fumigations Dispersion ou dissolution dans de l’eau chaude d’un ou plusieurs PA volatils Administration par voie respiratoire des vapeurs antiseptiques et aromatiques Camphre, menthol, eucalyptus Aérosols Solutions, émulsions ou suspensions contenant un ou plusieurs PA et délivrées sous la pression d’un gaz à partir de récipients spéciaux

Les formes destinées aux voies aériennes Formes rhino-pharyngées Aérosols Préparations destinées à traiter les affections des voies pulmonaires Taille des particules < 5µm Nébuliseurs ou bombes aérosols Traitement de l’asthme, des broncho-pneumopathies chroniques obstructives, collutoires