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Les préparations injectables Définition Ce sont des produits stériles destinés à être injectés ou implantés dans le corps humain ou animal Les voies parentérales les plus courantes sont: Le voie sous cutanée Le voie intramusculaire La voie intraveineuse Ampoules et flacons en verre ou en matière plastique, poches souples, seringues pré- remplies, stylos injecteurs

Les préparations injectables Particularité des voies IM et SC L’injection se fait dans un tissu et ensuite le produit doit diffuser ou migrer jusqu’aux vaisseaux sanguins Diffusion passive des capillaires Résorption par les voies lymphatiques Pinocytose et phagocytose La vitesse de diffusion est inversement proportionnelle à la taille moléculaire de la substance et à la viscosité du produit

Les préparations injectables Différentes formes pharmaceutiques Préparations injectables Solutions (solutés), suspensions ou émulsions stériles Voies IM ou SC: les 3 peuvent être administrées. Dans ce cas le choix judicieux du véhicule (huileux par ex) permettra de prolonger l’action en limitant la vitesse de résorption du PA au niveau du site d’injection Voie IV: solutions aqueuses isotoniques du plasma ou des émulsions à phase continue aqueuse

Les préparations injectables Différentes formes pharmaceutiques Préparations à diluer pour usage parentéral Solutions concentrées et stériles destinées à être administrées par perfusion après dilution dans un liquide approprié Préparations injectables pour perfusion Solutions aqueuses ou émulsions exemptes de pyrogènes, stériles et si possible isotoniques au sang Les poudres pour préparations injectables Substances solides, stériles, réparties dans des flacons. Après addition d’un solvant de nature et de volume définis, ces poudres donnent une solution limpide pratiquement exemptes de particules ou une suspension uniforme Les implants Préparations stériles d’une taille et d’une forme appropriées à l’implantation parentérale. Ce sont des formes à libération modifiée qui assurent la libération du PA sur une période très étendue (IMPLANON®)

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Limpidité Neutralité Isotonie Stérile Apyrogène

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Limpidité Sauf suspensions et émulsions Absence de particules en suspension décelables par un examen visuel appelé mirage (ex: carottage du bouchon) ou de coloration inhabituelle de la solution (peut être le début d’une altération de la préparation) Obtenue par microfiltration qui arrête les particules mais ne supprime pas forcément tous les germes

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Limpidité Problème: savoir si ces particules présentent un danger SC ou IM: les particules vont s’enkyster ou sont digérées, pas de danger à craindre IV: le plus souvent si l’injection est lente pas de problème mais il y a un risque de formation de micro thrombus (caillot) ou de choc mortel si précipitation sous forme de cristaux Origine des particules: bouchon, verre, précipités du produit, micro-organismes

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Limpidité Contrôles de la limpidité Visionneuse Microscope Appareils automatiques qui comptent les particules Réalisés sur 100% du lot fabriqué Normes: nombre de particules maximum/volume de soluté/taille des particules

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Neutralité Les solutés injectables doivent avoir un pH voisin de celui du sang et des liquides de l’organisme soit 7,35 =pH neutre Pb: souvent la dissolution ou la stabilité des PA exigent un pH différent Préparations non tamponnées Les tissus et le sang ont un pouvoir tampon c’est-à-dire l’aptitude de réajuster le pH à la valeur physiologique Bonne tolérance des tissus lors de l’injection de solutés ayant un pH de 4 à 10 => douleur à l’injection assez légère et transitoire

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Neutralité Préparation tamponnées Solutés tamponnés à un pH non physiologique => compétition entre le pouvoir tampon du sang et celui des tampons du solutés => rétablissement au pH physiologique plus lent => douleur à l’injection durable et risque de lésions des tissus internes Si le PA est stable à un pH différent du pH physiologique mieux vaut ne pas le tamponner Insuline stable à un pH acide, le solvant sera rendu acide par ajout HCl . Idem adrénaline. Sinon présentation du PA sous forme de poudre qui sera reconstituée au dernier moment (EPPI, NaCl, G5%) avant injection

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Isotonie Les préparations injectables entrent en contact avec les liquides tissulaires, ils doivent avoir la même pression osmotique que le plasma sanguin: ils sont isotoniques au plasma sanguin Osmolarité plasmatique 290 à 310 mosmol/L Deux solutés sont dits iso-osmotiques s’ils ont la même pression osmotique Si leurs deux pressions osmotiques sont différentes Hypertonique: celui qui a la pression osmotique la plus forte Hypotonique: celui qui a la pression osmotique la plus faible

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Isotonie Le fait que le soluté soit isotonique vis-à-vis du plasma ne veut pas dire qu’il est en équilibre avec le milieu interne des hématies Un soluté iso-osmotique est dit isotonique vis-à-vis des constituants du sang s’il ne provoque pas l’altération des hématies NaCl à 0,9% soit 9 g/litre G5% soit 50 g/litre

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Isotonie Contrôle de l’isotonie vis-à-vis de hématies Modification du volume globulaire = méthode de l’hématocrite Si volume  des hématies: soluté est hypotonique, risque que les GR éclatent = hémolyse Si volume  des hématies: soluté hypertonique Si le volume ne change pas: soluté isotonique Méthode d’étude hémolytique Mesure du degré d’hémolyse

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Stérilité Les préparations injectables doivent être stériles : au cours de leur préparation tout doit être mis en œuvre pour éviter au maximum l’introduction d’agents de contamination et par la suite tout est mis en œuvre pour détruire et éliminer les germes présents dans la solution Stérilisation avant ou après le conditionnement Méthodes de stérilisation Filtration stérilisante, stérilisation par l’oxyde d’éthylène ou par radiations ionisantes (radiostérilisées) ou par la chaleur (stérilisation à la vapeur d’eau) ou par plasma

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Stérilité Préparations réalisées dans des salles blanches équipées de hottes à flux d’air laminaire ou avec des isolateurs à parois souples ou rigides Prévention des risques de contamination Ajouts de conservateurs autorisés ou de produits bactériostatiques Essais de stérilité Recherche des bactéries aérobies, anaérobies et des champignons microscopiques par prélèvement d’un échantillon de soluté mis sur un milieu de culture approprié et incubé à une T°C et sur une durée définies

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Apyrogène Pyrogènes Produits de sécrétions du métabolisme bactérien qui provoquent une forte augmentation de température lorsqu’ils sont injectés L’absence de pyrogènes est obligatoire pour les solutés d’un volume > 15ml Elimination par filtration, traitement par des agents oxydants, par action du charbon actif ou par chauffage en milieu acide ou basique

Les préparations injectables Propriétés des préparations injectables Apyrogène Recherches de pyrogènes : 2 tests obligatoires In vivo, chez le lapin (grande sensibilité à ces substances) par injection dans l’oreille et mesure de la T°C rectale toutes les ½ heures In vitro, test des limules (lysat de cellules sanguines du crabe Limulus): floculation en présence de pyrogènes

Les préparations injectables Conditionnements Le verre Bonne résistance thermique et à la corrosion chimique Ampoules à deux pointes ou en forme de bouteille, généralement incolores Flacons de différents capacités dont la fermeture se fait après remplissage grâce à un bouchon (plastique ou élastomère) serti par une capsule en aluminium Verre teinté: protection pour éviter la dégradation des PA sensibles à la lumière

Les préparations injectables Conditionnements Matières plastiques Polyéthylènes PE Prolongateurs, cathéters, flacons rigides, sachets pour la stérilisation, implants orthopédiques Polypropylènes PP Corps et pistons des seringues Polychlorure de vinyle PVC Poches pour perfusion, perfuseurs, sondes Polyuréthannes PU Pansements mousses, films Polyéthylène acétate de vinyle EVA Poches souples pour perfusion, grande inertie chimique Silicones Sondes urinaires, tétines Elastomères (Caoutchouc) => bouchons, joint des seringues Naturel (latex ! Allergie +++) Synthétiques (ABS ou silicone)

Les préparations injectables Conditionnements Matières plastiques Les phtalates (solvants lourds) Plastifiants: rendent la matière plastique souple Peuvent être dissous dans certains solutés injectables => poches et tubulures dites « sans PVC » = sans phtalates, poches et tubulures assez rigides Cas du bisphénol a/biberons en matière plastique des bébés Stylos, seringues pré-remplies prêtes à l’emploi

Les préparations injectables Préparations injectables présentées sous des volumes > 50ml à l’hôpital Solutés alcalinisants: bicarbonates de sodium 1,4 et 4,2% Solutés acidifiants: arginine Solutés de réhydratation Glucose isotonique 5% hypertoniques 10%, 15%, 20%, 30% et 50% NaCl Isotonique 0,9% Hypertoniques 10% et 20% 10

Les préparations injectables Préparations injectables présentées sous des volumes > 50ml à l’hôpital Solutés de réhydratation Ringer lactate ou Ringer sans lactate Solutés de remplissage vasculaire ou succédanés du plasma Gélatines fluides: Gélofusine ®, Plasmion ® Hydroxyéthylamidons: VOLUVEN® Nutrition parentérale Solutions primaires (acides aminés ou lipides ou protides), binaires (acides aminés et glucides) ou tertiaires (acides aminés + glucides + lipides) Attention au respect de la voie d’administration (voie périphérique ou centrale) selon les produits

Les préparations injectables Préparations injectables présentées sous des volumes > 50ml à l’hôpital Produits de contraste Solutés de dialyse HEMOSOL®

Les préparations injectables Reconstitution Une poudre ou lyophilisat doit être reconstitué(e) pour donner une solution Respecter le choix du solvant préconisé Attention aux incompatibilités (G5% et Augmentin®) => risque de précipitation, de dégradation du PA ou diminution de stabilité Lyophilisat = une dose exacte en mg/flacon 500mg, 1000mg Liquide prêt à l’emploi = une dose dans un volume donné => concentration Si injection de tout le flacon, risque de surdosage car sur-remplissage du fabricant

Les préparations injectables Dilution Préparation d’une dose (après reconstitution ou pas) d’un médicament, qui sera diluée dans un volume de soluté (G5% ou NaCl 0,9%) pour être administré sur un temps donné à un débit donné Eviter le + possible les mélanges Transfusions/médicaments Nutrition parentérale/médicaments Mélange de médicaments dans une même et unique perfusion => précipitation des produits, diminution de leurs stabilités, incompatibilités, diminution de leurs activités respectives, potentialisation, bouche les voies centrales…