F MICHENOT Pharmacien Assistant CHIC Castres Mazamet GALENIQUE F MICHENOT Pharmacien Assistant CHIC Castres Mazamet

PLAN DU COURS GENERALITES LES FORMES SOLIDES LES FORMES POUR APPLICATION CUTANEE LES FORMES DESTINEES A LA VOIE RECTALE ET VAGINALE LES COLLYRES LES FORMES ORL LES PREPARATIONS INJECTABLES

GENERALITES Définition de la galénique Galien Difficultés Science qui consiste à présenter une substance active sous forme de médicament telle que son efficacité thérapeutique et sa stabilité soient optimales Galien Médecin à Rome de Marc Aurèle (2ème siècle de notre ère) Publia de nombreux ouvrages sur la façon de formuler et de préparer les médicaments Difficultés Toute substance active ou principe actif est par nature un poison potentiel Mettre en balance le bénéfice thérapeutique d’un médicament avec ses effets secondaires nocifs

GENERALITES Difficultés Index thérapeutique = efficacité/effets secondaires >1 Rôle du galéniste Un médicament contient des doses bien précises d’une ou plusieurs substances actives La dose à administrer pour chaque principe actif a été étudiée en fonction de la voie d’administration Après administration d’un médicament, le taux de principe actif dans le sang, à un instant donné, dépend de la forme galénique adoptée

GENERALITES Excipients Les substances actives administrées auront une activité thérapeutique à condition qu’elles soient mises à disposition de l’organisme d’une façon convenable en quantité et en vitesse Obtenir la bonne concentration en principe actif pour être efficace tout en limitant les effets secondaires nocifs Excipients Substances auxiliaires qui assurent la mise à disposition du principe actif en quantité et en vitesse dans l’organisme par une forme galénique

GENERALITES Préparation Magistrale Préparation Hospitalière Préparation d’un médicament réalisé par le pharmacien selon une prescription médicale pour un patient donné Plus rare actuellement car la quasi-totalité des médicaments sont préparés par l’industrie pharmaceutique: Spécialités pharmaceutiques Préparation Hospitalière Préparation d’un médicament, excepté les produits de thérapie génique ou cellulaire, préparé selon les indications de la pharmacopée et en conformité avec les Bonnes Pratiques de Préparation, en raison de l’absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée dans une PUI d’un établissement de santé

GENERALITES Préparation Hospitalière Elles sont dispensées sur prescription médicale, à un ou plusieurs patients, par le PUI de cet établissement Font l’objet d’une déclaration auprès de l’AFSSAPS Recherche et développement d’une médicament dans l’industrie pharmaceutique

LES FORMES SOLIDES Les Poudres Les sachets Les cachets Les capsules Dures: les gélules Molles Les comprimés Les comprimés spéciaux Les autres formes de comprimés Les autres formes solides

Les poudres Définition Obtention Les poudres sont des préparations constituées de particules solides, libres, sèches et plus ou moins fines Elles contiennent un ou plusieurs principes actifs additionnés ou non d’excipients et, si nécessaires de colorants autorisés et d’aromatisants Obtention Les poudres sont obtenues par broyage des solides dont le volume et la taille sont plus ou moins importants

Les poudres Obtention Mondation: éliminer de la matière première les éléments inutiles Division grossière: Concassage Obtention de fragments de quelques mm Pulvérisation Obtention de particules dont la taille est comprise entre 50µm et 1,3mm Micronisation Obtention de particules dont la taille est de l’ordre du µm

Les poudres Appareillage Le choix dépend De la quantité à broyer Du degré de finesse du produit à obtenir De la nature du produit De sa dureté Du degré d’humidité En pharmacie d’officine le broyage s’effectue au mortier et au pilon

Les poudres Caractéristiques des poudres La forme et la taille des particules Le volume de la poudre La densité La porosité La surface spécifique La distribution granulométrique (par tamisage) La fluidité de la poudre (la poudre s’écoule facilement)

Les poudres Les mélanges de poudres = poudres composées Sont de 2 types Mélange randomisé: répartition au hasard des particules Mélange ordonnés: la distribution des particules n’est pas faite au hasard, pour obtenir un mélange de composition homogène Facteurs intervenants dans le mélange La densité des particules: si voisines, se mélangeront bien La granulométrie: idem La forme: si grains sphériques, le mélange est plus facile L’état de surface des particules: facilité si surface lisse

Les poudres Conditionnement des poudres UNITAIRE MULTIDOSE Paquets, sachets plastique, cachets, gélules MULTIDOSE Flacons par exemple poudre pour suspension buvable d’antibiotique en pédiatrie Aérosols, par exemple les aérosols pour traiter l’asthme

PAQUETS et SACHETS Paquets Constitué d’une feuille de papier convenablement pliée, enveloppant une prise unitaire de poudre simple ou composée exactement pesée Préparation uniquement en officine, répartissant la poudre en petits tas égaux sur des rectangles de papier de 7 à 10cm de côté Disparition au profit du sachet

PAQUETS et SACHETS Sachets En officine: petits sacs plats qui se ferment par un rabat que l’on colle après remplissage => rare Dans l’industrie: ils sont en papier ou en matière plastique thermosoudé ou formés d’un complexe papier-feuille aluminium-film en matière plastique Contiennent des poudres, suspensions buvables (Kardegic®, Gaviscon®)

Les CACHETS Définition Constitués d’une enveloppe formée de deux parties ou cupules en amidon, de capacité variable contenant une unité de prise d’un ou plusieurs principes actifs Cupule en pain azyme Forme actuellement abandonnée au profit des gélules car: Mauvaise conservation Sensibles à l’humidité => ramollissement Fragilité Difficiles à avaler, taille importante

Les capsules Définition Différents types Préparations de consistance solide, à enveloppe dure ou molle, de forme et de capacité variables contenant une dose unitaire de principe actif Différents types Les gélules à enveloppe dure Les gélules spéciales: gastro-résistante ou à libération modifiée Les capsules à enveloppe molle

Les capsules Contenu Enveloppe De consistance liquide, solide ou pâteux Constitué de un ou plusieurs principes actifs additionnés ou non d’excipients Il ne doit pas provoquer une détérioration de l’enveloppe Enveloppe Gélatine: protéine d’origine naturelle obtenue à partir des os des animaux et éventuellement de la couenne de porc Glycérine: c’est un plastifiant qui donne de la souplesse aux capsules Autres composants: opacifiants (oxyde de titane), colorants

Les gélules ou capsules dures Définition Comportent 2 parties de forme cylindrique (demi-cupules), parfaitement calibrées, ouvertes à une extrémité Coiffe ou tête Corps: reçoit le médicament

Les gélules ou capsules dures Définition Destinées à recevoir des mélanges de poudres (principes actifs + excipients), mais également des mélanges pâteux ou liquides La fermeture peut être renforcée entre les 2 cupules afin qu’elles ne soient pas ouvertes En soudant les 2 cupules à leur jonction à chaud Verrouillage mécanique par pression

Les gélules ou capsules dures Composition Préparée dans l’industrie Mélange d’eau (2/3), de gélatine (1/3) et de glycérine (moins de 5%) Sont ajoutés en plus: Des conservateurs: Sulfites Des colorants Des opacifiants: oxyde de titane Problème de conservation/T° et /Humidité Classification des gélules Selon leur taille définie par un numéro et leur capacité (volume) en ml

Les gélules ou capsules dures Classification des gélules Le volume croit lorsque leur numéro décroit N° (Taille) Capacité (ml) 5 0,13 4 0,21 3 0,30 2 0,37 1 0,50 0,68 00 0,95 000 1,37

Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules en officine (remplissage) Préparation du mélange de poudres Calcul de la quantité de principe actif à utiliser en fonction de la prescription (mg de poudre à peser, nombre de comprimés à écraser) et de la durée du traitement Choix du numéro de la gélule à utiliser On en déduit le volume d’excipient à ajouter pour remplir les gélules Pesée du principe actif sur balance de précision ou écrasement dans un mortier des comprimés Marquage du principe actif avec un colorant le Carmin Permet de vérifier la bonne répartition dans l’excipient lorsque la couleur est homogène

Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules en officine (remplissage) Préparation du mélange de poudres Transfert de la poudre dans une éprouvette volume adapté On complète avec l’excipient (Lactose) jusqu’au volume maximal calculé pour la fabrication de toutes les gélules Transfert des poudres dans le mortier et homogénéisation Remplissage des gélules Géluliers manuels: 2 plaques en plastique qui se superposent parfaitement, le socle et la partie supérieure perforée

Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules en officine (remplissage) Remplissage des gélules Séparation des corps et des têtes des cupules Mise en place dans les alvéoles des corps des gélules Remplissage par arasage: les corps des gélules sont remplis à ras bord avec le mélange de poudres à l’aide d’une carte à jouer Tasser légèrement Mettre les coiffes sur les corps de gélules et les fermer une à une entre deux doigts Essuyer les gélules pour enlever les traces de poudres

Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules en officine (remplissage) Conditionnement des gélules dans un sachet en papier ou une petite boite en carton Etiquetage de la préparation conformément à la législation Remarque: géluliers semi automatiques (séparation automatique du corps et des coiffes, remplissage puis mise en place automatique des coiffes)

Les gélules ou capsules dures Fabrication des gélules dans l’industrie Des machines automatisent le système décrit ci-dessus Les gélules spéciales Les gélules gastro-résistantes Les gélules à libération modifiée Les gélules contenant des pâteux ou des liquides Les gélules contenant des minigranules (cf partie sur les autres formes solides)

Les gélules ou capsules dures Les gélules gastro-résistantes Enrobage de la gélule pleine avec de l’acétophtalate de cellulose Se dissolvent 4 à 6 fois plus lentement dans les sucs gastriques et intestinaux Problème: au cours du temps, deviennent de moins en moins solubles Enrobage gastro-résistant du contenu même de la gélule (microgranules, granulés…) et ceux avant de les introduire dans la gélule Ne pas ouvrir ni écraser le contenu de ces gélules car  activité

Les gélules ou capsules dures Les gélules à libération modifiée La gélule contient des minigranules ou des granulés enrobés de différents polymères qui se dissolvent à des pH différents Modulation de la vitesse ou du lieu de libération du principe actif au cours du transit gastro-intestinal Ne pas écraser le contenu de ces gélules ( activité) Les gélules contenant des pâteux ou des liquides Développé comme alternative à la capsule molle dont la fabrication est réservée aux industriels

Les gélules ou capsules dures Les contrôles des gélules Essais sur les gélules vides Identification des colorants et des opacifiants, recherche des métaux lourds Essais sur les gélules pleines Uniformité de masse On pèse individuellement 20 gélules (échantillon). Puis, on les ouvre, on les vides et on pèse les enveloppes. Par différence on a le poids du contenu

Les gélules ou capsules dures Les contrôles des gélules Essais sur les gélules pleines Uniformité de masse: aucune unité doit s’écarter de plus de 2 fois des ces écarts limites Ecarts limites acceptables Avec écarts tolérés pour 2 unités au plus Si poids < 300mg ± 10% ± 20% Si poids > ou = 300mg ± <7,5% ± 15%

Les gélules ou capsules dures Les contrôles des gélules Essais sur les gélules pleines Temps de désagrégation: temps limite de 30 min à 37°C Pour les gélules gastro-résistantes 2 heures dans un milieu HCl et dans un pH 6,8, la gélule doit se désagréger dans moins d’une heure Essais de dissolution Conditionnements Emballages thermoformés ou thermosoudés, le verre, le plastique, le métal…

Les gélules ou capsules dures Avantages Faciles à réaliser Remplissage collectif de plusieurs unités à la fois Différentes couleurs pour améliorer l’identification du médicament Dosages adaptés en pédiatrie Inconvénients Sensibles à l’humidité et la chaleur => conservation dans des conditionnements étanches

Les Capsules molles Définition Composition Enveloppe plus épaisse que les gélules Destinées à contenir des préparations liquides non aqueuses sous formes de solutions ou de suspensions plus ou moins visqueuses Enveloppe en une seule partie Composition Gélatine 36% Eau 45% Glycérine 19% Conservateurs, colorants, opacifiants

Les Capsules molles Fabrication Contrôles des capsules molles Le moulage et le remplissage de la capsule ont lieu simultanément Contrôles des capsules molles Idem gélules, se désagrègent en 30 minutes maximum en milieu aqueux Utilisations Pour la voie orale: contiennent des vitamines, des huiles (huile de foie de morue), des anticancéreux NAVELBINE®, des extraits végétaux TADENAN® Pour la voie ophtalmique en forme de bouteille STERDEX ®

Les COMPRIMES Définition Préparations de consistance solide contenant dans chacun une unité de prise d’un ou plusieurs principes actifs Obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules Destinés à la voie orale, sub-linguale implants sous cutanés, comprimés vaginaux Environ 50% des spécialités commercialisées sont des comprimés

Les COMPRIMES Avantages Inconvénients Emploi facile (solides, faciles à manipuler, transport..) Dosage précis Bonne conservation Peu chers Si enrobés, un mauvais goût est masqué Inconvénients Difficiles à mettre au point (composition) Incompatibilités de certains principes actifs Forme concentrée qui peu agresser la muqueuse digestive si le délitement est lent

Les COMPRIMES Les différents types de comprimés Les comprimés non enrobés : une seule couche ou multi couches obtenus par compression Les comprimés effervescents, destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant administration EFFERALGAN® Les comprimés solubles, non enrobés qui se dissolvent dans l’eau Les comprimés dispersibles qui donnent une dispersion dans l’eau MODOPAR DISPERSIBLE®

Les COMPRIMES Les différents types de comprimés Les comprimés enrobés Enrobage classique: surface recouverte d’une ou plusieurs couches de résines naturelles ou synthétiques, de gomme, aromatisants, colorants… Si l’enrobage est très mince: comprimé pelliculé Ne pas écraser ces comprimés car si pelliculés ou enrobés souvent masque un mauvais goût Les comprimés gastro-résistants: l’enrobage doit retarder l’action du suc gastrique Ne pas écraser ces comprimés car sinon ne sont plus gastro-résistants et donc  activité

Les COMPRIMES Les différents types de comprimés Les comprimés à libération modifiée Sont enrobés ou non Préparés avec des substances spéciales destinées à modifier volontairement la vitesse ou le lieu de libération du ou des principes actifs Ne pas écraser ces comprimés sinon  activité

Les COMPRIMES Les différents types de comprimés Les comprimés à utiliser dans la cavité buccale Non enrobés Permettent une libération lente et une action locale: tablettes utilisées dans les infections ORL Libération et absorption des principes actifs sous la langue: comprimés sublinguaux ou perlingaux, les lyocs SPASFON LYOC® Libération et absorption des principes actifs par les parois de la cavité buccale: comprimés muco-adhésifs LORAMYC ®

Les COMPRIMES Propriétés De formes très diverses Ronds le plus souvent, oblongs, en forme de cœur Plats, bombés… Un comprimé sécable comporte des rainures sur ces faces et la mention « Sécable » doit figurer sur l’emballage pour pouvoir le couper en deux Un simple trait ne permet en rien de donner ½ comprimé, cela signifie simplement que l’on peut le couper pour en faciliter la prise mais les 2 moitiés doivent être données en même temps (pb de répartition homogène de la dose dans les 2 moitiés)

LES COMPRIMES Composition Rôle des excipients Fabrication possible si poudre comprimable Si impossible: granulation = augmente la taille des particules et la plasticité Rôle des excipients Éviter que les comprimés s’effritent Faciliter la compression Permettre la libération du principe actif en facilitant le délitement du comprimé

LES COMPRIMES Rôle des excipients Les différents types d’excipients Un excipient n’a pas forcément une seule fonction A biodisponibilité égale, la bonne formulation est celle qui contient le plus petit nombre d’excipients Les différents types d’excipients Les lubrifiants Régulateurs d’écoulement: améliorer la fluidité du grain, permettre d’obtenir un comprimé de poids constant (Aérosil 200, talc, amidons)

LES COMPRIMES Les différents types d’excipients Les lubrifiants Les antifrictions: diminuer les frictions entre les particules (stéarate de magnésium, acide stéarique, paraffine, PEG, talc, acide borique) Les antiadhérents: diminuent l’adhérence des poudres sur les pistons des machines (talc) Les liants Permettent de favoriser la liaison des particules de poudre entre elles qui ne pourraient pas s’agglomérer en leur absence (cellulose microcristalline, carboxyméthylcellulose, PEG, gomme, amidon, gélatine)

LES COMPRIMES Les différents types d’excipients Les diluants Ils sont ajoutés lorsque la quantité de principe actif est insuffisante pour faire un comprimé de taille convenable (lactose) Les désintégrants Favorisent ou accélèrent la désintégration du comprimé donc la libération du principe actif dans l’eau ou les sucs digestifs

LES COMPRIMES Les différents types d’excipients Les désintégrants Modes d’action Par capillarité: formation des pores permettant la pénétration du liquide dans le comprimé (amidons) Les désintégrants Par gonflement: l’excipient gonfle au contact de l’eau ou des sucs digestifs et fait éclater le comprimé (gélatine) Par dégagement gazeux: effervescence (acide citrique, tartrique)

LES COMPRIMES Les différents types d’excipients Autres Edulcorants: permettent d’adoucir un médicament insipide ou amer (aspartam) Aromatisants: naturels ou synthétiques qui masquent ou améliorent la saveur ou l’odeur d’un médicament Colorants: améliorent l’aspect du comprimé

LES COMPRIMES Mode de fabrication Compression directe Mélange des poudres (principes actifs et excipients) tamisés puis compression du mélange Granulation humide Formation d’agrégats solides à partir de poudres grâce à un liquide de mouillage (eau, sirop simple), puis séchage Granulation par voie sèche Compression des particules sui conduit à un dégagement de chaleur permettant la formation d’agrégats

LES COMPRIMES Les comprimés enrobés Se composent de 2 parties, le noyau et l’enrobage, qui peut se faire par: Dragéification: enrobage avec du sucre Enrobage à base de poudres: le sucre est remplacé par des pâtes fluides (talc, carbonate de calcium) délayées dans du sirop de sucre et/ou dans une solution diluée de gomme et de gélatine Enrobage par film ou pelliculage: pulvérisation d’un liquide contenant le produit filmogène sur les comprimés Filmogène fonction du mode d’action désiré (gastro- soluble, gastro-résistant) ! Éviter de les écraser

Les comprimés spéciaux (fabrication) Les comprimés effervescents Le dégagement gazeux se produit par action d’un acide organique solide sur un bicarbonate Préparé par granulation par voie sèche ou humide (liquide différent de l’eau) Les doubles comprimés L’enrobage est comprimé sur le noyau Les comprimés multi-couches Idem avec des compression entre chaque couche Permet de mélanger dans un même comprimé des principes actifs incompatibles entre eux car ils sont isolés par une couche neutre intermédiaire

Les comprimés spéciaux (fabrication) Les comprimés à libération modifiée Intérêt: prolonger ou modifier dans le temps la libération des principes actifs ou bien leur lieu d’absorption Réduire le nombre de prises pour des principes actifs dont le temps de ½ vie biologique est court (si temps > 5 ou 6 heures: aucun intérêt) Obtention de la forme LP Enrobage avant le mélange du principe actif puis compression XATRAL LP® (multicouche)

Les comprimés spéciaux (fabrication) Les comprimés à libération modifiée Obtention de la forme LP Les particules de principe actif sont inclues dans un excipient insoluble (diffusion lente à travers cette paroi) ou dans un excipient qui subit une érosion progressive Ces comprimés ne doivent par être écrasés

LES COMPRIMES Contrôles réalisés sur les comprimés Contrôle visuel Uniformité de masse (ressemble à l’essai des gélules) Essais de résistance mécanique (dureté, effritement) Essai de désagrégation Essai de dissolution

LES COMPRIMES Conditionnement Conditionnement unitaire Complexes préformés « blister » unitaire ou non Attention au découpage des blisters/identification des comprimés dans la pharmacie (nom, DCI, dosage, lot et péremption) Deux films aluminium thermosoudés EFFERALGAN® Conditionnement multiple Boites, tubes, flacons

Les autres formes solides Les Pilules Forme qui n’existe pratiquement plus Préparations ayant la forme de petites sphères dont le principe actif peut être solide, liquide ou pâteux Les granules Ne pas les confondre avec les granulés Petites pilules contenant des prises unitaires de principes actifs très forts pouvant être toxiques Digitaline

Les autres formes solides Les granules homéopathiques Petites sphères de saccharose ou d’un mélange saccharose/lactose, blanches, obtenues par dragéification et imprégnées d’une dilution alcoolique médicamenteuse que l’on sèche à T° modérée Les granulés Préparations solides destinées à la voie orale, obtenus en agglomérant les particules d’une poudre par granulation humide

Les autres formes solides Les granulés Leur administration est plus facile et plus agréable que la poudre (Sirop pour enfants) Ils peuvent être Non enrobés Effervescents Destinés à la préparation de solutions pour administration orale Enrobés Avoir un revêtement gastro-résistants Être à libération modifiée Ces 2 dernières formes ne doivent pas être écrasées car activité

Les autres formes solides Les minigranules Sphéroïdes dont la taille est > 1mm Obtenus par agglomération Contiennent un ou plusieurs principes actifs dispersés dans la masse ou fixés par imprégnation Destinés à la voie orale Présents dans des formes comme les gélules ZOLTUM® ou des sachets MICROPAKINE LP®

Les autres formes solides Les microgranules Sphéroïdes dont la taille est < 1mm Sont de 2 sortes Les microcapsules: un contenant et un contenu (liquide ou pâteux) Cosmétologie (dentifrice, crèmes…) Les microsphères: entièrement solides, les principes actifs sont dispersés dans un matériau support (polymères naturels ou synthétiques) Voie parentérale

Les autres formes solides Les nanogranules Sphéroïdes dont la taille est < 1µm Les liposomes Sphères dont la paroi est composée d’une double couche de phospholipides et de lécithine et dont le centre est rempli d’eau ou de solution aqueuse Usage parentéral AMBISOME® Phospholipides EAU Substance liposoluble Substance hydrosoluble