Etienne Rivière, médecine interne XIIIe journée d’immunopathologie de la Pitié Salpêtrière rebaptisées « Journées Pierre Godeau » Que retenir ? Etienne Rivière, médecine interne

Prise en Charge Thérapeutique des Maladies Auto-immunes et Systémiques Programme Prise en Charge Thérapeutique des Maladies Auto-immunes et Systémiques 10h00-10h20 Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique J-E Kahn 10h20-10h45 Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne J Haroche 10h45-11h15 Prise en charge thérapeutique des Anémies Hémolytiques Auto-immunes et du PTI B Godeau 11h15 -11h45 Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Z Amoura 11h45-12h15 Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique E Hachulla ____ 13h45 -14h15Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste 14h15-14h45Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-Sjogren X Mariette 14h45-15h15Prise en charge thérapeutique des Vascularites Nécrosantes L Guillevin 15h15-15h35 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B Wechsler 15h35-16h00 Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut

1 Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn

1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn hyperéosinophilie > 1,5 G/L, sans étiologie retrouvée, depuis plus de 6 mois et/ou manifestations viscérales SHE familiaux SHE de chevauchement SHE idiopathiques 40 à 60% SHE lymphoïdes – 20 à 30% - profils Th2 (IL-5) SHE myéloprolifératifs 20 à 30% = leucémies chroniques à éosinophiles Constatation d’une anomalie phénotypique évocatrice sur les cellules T circulantes Par ex : CD3- CD4+ Et/ou d’une clonalité T circulante SHE-M associé à FIP1L1-PDGFRA SHE-M associé à d’autres évènements moléculaires identifiés SHE-M identifié comme tel devant : HMG, SMG, cytopénie, myélofibrose, élévation de la B12, de la tryptase… Klion AD, JACI, 2006

1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Conduite à tenir thérapeutique : données générales Abstention thérapeutique si : pas de SHE myéloprolifératif et pas de retentissement viscéral quelque soit l’importance de l’HE (pas de parallélisme établi taux de PNE / risque de manifestations viscérale) TTT systématique de tous les patients à variant myéloprolifératif (symptomatiques ou non) car : plus grande fréquence des atteintes viscérales (notamment cardiaque) et plus grand risque de transformation en leucémie aiguë à long terme

1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Traitement des SHE FIP1L1-PDGFRA+ (SHE F/P+): Imatinib Mésylate (GLIVEC®) (IM) 100 mg/j suffisent en induction pour : RC hématologique (en 1 à 4 semaines) et moléculaire (parfois retardée de 12 mois) Réversibilité inconstante des lésions fibrosantes sous IM (fibrose endomyocardique, myélofibrose) Traitement obligatoirement PROLONGE (rechute constante à l’arrêt) Doses entre 100 et 200 mg/j, voire 2 fois par semaine (résistances ? Évaluation en cours) Sous surveillance d’une toxicité myocardique initiale (myocardite aiguë) par dégranulation des PNE, surtout si atteinte myocardique pré-existante Donc surveillance hospitalière +/- corticothérapie Reste en suspend l’objectif thérapeutique : RCh ou RCm ? Absence de données montrant une corrélation entre la RCm et la survie dans les SHE F/P+

1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Traitement des SHE-M non liés à FIP1L1-PDGFRA (SHE F/P-) Imatinib Mésylate Si présence d’une TK sensible (transcrit ETV-PDGFRB, t(5;12), rares translocations impliquant le PDGFRA) Non justifié si mutations de JAK-2 ou de FGFR1 (TK insensibles) Utilisable si signes de SMP (TK non encore identifiées) Taux de réponse très variable : 0 à 40%

1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Traitement des SHE-M lymphoïdes ou idiopathiques Corticothérapie = pierre angulaire du traitement 0,5 à 1mg/kg selon gravité initiale Efficacité initiale constante Corticodépendance : critères cliniques ET biologiques dans 15 à 30% des cas Dans ce cas : épargne cortisonique nécessaire si doses > 10 ou 15 mg / jour - interféron alpha - hydroxyurée (utilisation difficile au long cours car cytopénies) Si corticodépendance ou inefficacité à doses élevées => MEPOLIZUMAB (biothérapie anti IL-5, cytokine d’action ciblée sur les PNE +/-PNB) 750 mg / mois IV Permet de réduire la posologie de corticoïdes en dessous de 10 mg/j chez 84% des patients pendant au moins 8 semaines Effet purement suspensif mais sa longue demi-vie permettra un espacement des doses Pas d’immunodépression

1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn Traitement de rattrapage et perspectives Envisagées après échec des corticoïdes, de l’hydroxyurée et de l’interféron-alpha Souvent en association Nouveaux inhibiteurs des TK, 2e ligne pour les SHE-M après échec de l’IM Dasatinib Sorafénib Nilotinib PKC 412 EXEL 0862 Alemtuzumab (anti CD52) ou allogreffe de moelle en dernière ligne Avenir dans les nouvelles thérapeutiques développées dans l’allergie

1- Prise en charge thérapeutique du Syndrome Eosinophilique Pr J-E Kahn CONCLUSION Dans les 10 dernières années : Meilleure compréhension des mécanismes responsables de la prolifération des PNE Thérapeutiques remarquablement efficaces Bouleversement du pronostic d’une maladie considérée comme sévère jusqu’à lors

2 Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu

2- Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu Accumulation tissulaire de cellules de Langerhans Formation de granulomes Prévalence faible : 2/100 000 hab Maladie de l’enfant surtout (50 nouveaux cas/an) probablement autant chez l’adulte => Expérience pédiatrique transposée chez l’adulte Présentation polymorphe : OS (80%) PEAU (35%) HYPOPHYSE (25%) Atteintes plus rares mais PLUS SEVERES : sang, poumon, foie : Agressivité des formes hématologiques chez le très jeune enfant Séquelles pour les atteintes pulmonaires, hépatiques (CSP) et SNC (neuro-dégénérescence) Atteinte pulmonaire étroitement liée au TABAGISME chez l’adulte Origine inconnue Diagnostic positif HISTOLOGIQUE (cellules CD1a+) Bilan initial : TDM + EFR, IRM cérébrale, radios osseuse PRONOSTIC lié à la cholangite sclérosante primitive et à l’atteinte du SNC

2- Prise en charge thérapeutique de l’Histiocytose Langerhansienne Prs J Haroche / J Donadieu MALADIE CHRONIQUE = pas d’urgence à traiter sauf menace fonctionnelle Formes restreintes à UN SEUL organe : TTT local ou surveillance Exemple : caryolysine pour l’atteinte cutanée, injection intra osseuse… Formes systémiques : transposition de l‘expérience pédiatrique corticoides+vinblastine pendant 1 an en 1ère ligne cladribine (2-CDA) et aracytine en 2e ligne ! ARRET du tabac dans tous les cas ! Corticoïdes+vinblastine : résultats encourageants dans l’atteinte du SNC Suivi prolongé : séquelles tardives Constitution d’un registre prospectif indispensable : Centre de référence de l’histiocytose langerhansienne, hôpital Trousseau à Paris

3 Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAI Pr B Godeau

3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAI Pr B Godeau PTI : 3 cas de figure : PTI nouvellement diagnostiqué : 0 à 3 mois CORTICOIDES 3 à 8 semaines IgIV si forme sévère avec Sd hémorragique PTI persistant de 3 à 12 mois À définir au cas par cas PTI chronique si > 12 mois Splénectomie (60% de succès) AHAI à Ac « chauds » : corticothérapie 1 à 2 mg/kg selon l’âge (efficacité : 80%) Si échec : association avec Rituximab (essai en cours), IS, voire splénectomie ++ AHAI à Ac « froids » (MAF) : EVITER CORTICOIDES ou la SPLENECTOMIE Éviter exposition au froid Si intolérance à l’anémie : Tf avec des CGR réchauffés à 37°C Discuter Rituximab ou IS dans les formes sévères NB : AHAI à Coombs- possible (5% des cas) si TTT par FLUDARABINE, RITUXIMAB ou CORTICOIDES, sinon remettre en cause le diagnostic !

3- Prise en charge thérapeutique du PTI et des AHAI Pr B Godeau Plaquettes >= 30 G/L de manière stable Surveillance Tf si pronostic vital en jeu Éradication d’H. Pylori (7j) PTI Plaquettes <= 30 G/L Syndrome hémorragique ? NON OUI Aucun traitement SURVEILLANCE Corticoïdes 3 à 8 semaines +/- IgIV si GRAVITE 1/ Ré-essayer les TTT antérieurs : RITUXIMAB+++ (sauf si déjà utilisé) 2/ Ag Rc de la TPO : 650€ l’ampoule Eltrombopag (REVOLADE®) Romiplostim (NPLATE®) 80% d’efficacité avec réponse prolongée chez 50% des patients MAIS effet suspensif : rechute dans les 15j à l’arrêt Tolérance à long terme ? Myélofibrose ? Echec / Rechute Attention aux effets secondaires: Virilisation Atteinte hépatique Danazole / Disulone / Rituximab SPLENECTOMIE à partir de 6 à 12 mois ECHEC

4 Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura

4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura INTRODUCTION Maladie initialement sévère devenue chronique et moins grave Pas de traitement éradicateur Objectifs thérapeutiques : COURT TERME Confort quotidien Préserver les fonctions vitales dans les poussées graves MOYEN TERME S’opposer à l’évolution prévisible des atteintes viscérales Prévenir les poussées Empêcher les récidives thrombotiques Préserver l’insertion socioprofessionnelle LONG TERME Limiter les séquelles Et les effets secondaires délétères du traitement

4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura MESURES GENERALES Education thérapeutique +++ = maladie chronique Expliquer le profil évolutif : rémission / poussées Rassurer en tenant compte des données actuelles (bases internet obsolètes) Expliquer les signes annonciateurs d’une poussée Privilégier l’observance thérapeutique : pas d’arrêt intempestif, md inducteurs Protection solaire Eviction du tabac : augmentation de l’activité du lupus, interférences avec HCQ Prévention de l’athérosclérose (corticothérapie et lupus lui-même) => HCQ +++, limiter les doses de corticoïdes… Contraception : pillule microprogestative (mais OP de nouveau utilisables ?)

4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura PRINCIPALES MODALITES THERAPEUTIQUES : Formes mineures cutanéo-articulaires = HCQ, AINS, Aspirine PLAQUENIL® 400mg/j : surveillance ophtalmologique annuelle (VC, AMSLER, ERG) Dosages sanguins disponibles : évalue l’observance, empêche l’escalade thérapeutique NB : atteinte cutanée résistante à HCQ : thalidomide (pas de corticothérapie) Corticothérapie courte à faible dose si atteinte articulaire mal soulagée Formes viscérales = CORTICOTHERAPIE, bolus initiaux si poussée grave 1mg/kg/j : glomérulonéphrites proliférative diffuse, thrombopénie, AHAI 0,5 mg/kg/j : sérites Fragmentée initialement en 2 prises quotidiennes Posologie d’attaque pour 3 à 6 semaines, diminution 10% tous les 10 à 15 jours 0,1 à 0,2 mg/kg/j habituellement maintenue plusieurs années avec HCQ Immunosuppresseurs : formes graves ou cortico-dépendantes (rein++) : EDX IV : 0,5 à 0,8 g/m² toutes les 3-4 semaines ou 500mg tous les 15 jours AZA : 2 à 3 mg/kg/j per os Cellcept 1000 à 3000 mg/j ou Myfortic 720 à 2170 mg/j MTX pour certaines formes articulaires résistantes

4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura TRAITEMENTS « du futur » Inhibiteurs du LB : Déplétion par anti CD 20 ou anti CD22 Inhibition du système BLyS Tolérogènes spécifiques du LB Vaccination peptidique : edratide Inhibiteurs de la co-stimulation par les CPAg Anti CD40 ligand Anti CTLA 4 (abatacept) Immunomodulateurs cytokiniques Anti IL 10, IL 6 Anti TNF IFN alpha

4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura CAS PARTICULIERS Thrombopénie périphérique R à la corticothérapie HCQ, Danatrol ou Dapsone Surtout SPLENECTOMIE après vaccination anti-pneumococcique Effet transitoire (intérêt initial) des IgIV SAPL Héparine si thrombose récente AVK au long cours en prévention des récidives NB : INR 2,5 si forme veineuse, 3 si forme artérielle Aspirine en prévention primaire en présence d’Ac anti PL Prévention de la récidive des MFIU ou des FCS : héparine PLUS aspirine (80% d’efficacité) GROSSESSE Introduction d’une faible corticothérapie en prévention des poussées (majoration des doses si initialement présente) HCQ habituellement poursuivie Arrêt des bisphosphonates 6 mois avant la grossesse Surveillance pluridisciplinaire, TA surtout, et biologique Attention à l’ascension physiologique du complément pendant la grossesse

4- Prise en charge thérapeutique du Lupus Systémique Pr Z Amoura CONCLUSION : Grâce à toutes ces mesures : taux de survie de 95% à 10 ans Avis spécialisé si forme grave, atypique ou réfractaire L’hydroxychloroquine a encore de beaux jours devant elle Ne pas oublier de doser ses taux plasmatiques si doute sur l’observance Disponibilité nécessaire des médecins à chaque évènement intercurrent pour une prise en charge précoce INFORMATION NECESSAIRE pour ces patientes jeunes

5 Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla

5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla Aucun traitement ne peut actuellement modifier le cours évolutif de la ScS (micro-angiopathie sclérosante et évolution fibrosante peu sensible aux IS ou Imod.) Objectif de l’intervention thérapeutique : empêcher l’évolution vers la fibrose dans les 5 premières années d’évolution de la maladie après l’apparition du premier signe clinique hors Raynaud Traitements symptomatiques : Éviction des facteurs de risque : silice, solvants Protection contre le froid Arrêt du tabac Inhibiteurs calciques Objectif : retarder l’apparition du premier ulcère digital Surveiller la tolérance IPP si reflux car facteur aggravant d’une pneumopathie interstitielle diffuse AINS / ATLG ou corticothérapie courte si arthromyalgies Rééducation primordiale, ergothérapeutes Dès apparition d’un ulcère digital : iloprost, bosentan (si rechute avant 2 ans) Traiter les formes aggravatives à ce moment-là des pneumopathies interstitielles

5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla Crise rénale sclérodermique : Pronostic considérablement modifié depuis IEC : 5% des patients avec sclérodermie diffuse Mais 20% de mortalité à 1 an Clinique : IR et HTA brutales (d’où rétinopathie hypertensive stade III ou IV, voire encéphalopathie hypertensive avec convulsions), parfois OAP, BAV, céphalée, anémie hémolytique Indication du TTT IEC : insuffisance rénale débutante ou PtU>0,5 g/24h ou HTA Captopril 6,25 à 12,5 mg/8h avec augmentation progressive des doses jusqu’à 50 mg x 3/j Parfois 25 mg x 3/j d’emblée Si pas de contrôle à 72h, ajout d’inhibiteur calcique Jamais de corticoïde si patient à haut risque rénal : 5 premières années de la maladie Atteinte cutanée diffuse et/ou en progression rapide Saison froide Sujet noir Tabac Diurétiques et Béta-Bloquants

5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla Sclérose cutanée : corticothérapie systémique toujours < 15 mg/j Intérêt démontré du MTX Pneumopathie interstitielle diffuse : Cyclophosphamide d’efficacité modeste : amélioration des paramètres EFR de 3% en 1 an À réserver aux formes évolutives sur 6 mois avec ↓ des volumes pulmonaires et ↓ TLCO HTAP : 8 à 12% des patients Principal facteur de mortalité : survie à 3 ans de 60% Révolution thérapeutiques des antagonistes des Rc de l’endothéline, des inhibiteurs de la PDE de type V, des analogues de la prostacycline Bosentan dès dyspnée stade II en 1ère ligne, permet de prévenir la survenue d’ulcères digitaux Dyspnée stade IV : epoprosténol en 1ère intention Objectifs thérapeutiques à 3 mois : Amélioration d’un grade de la dyspnée Amélioration de l’index cardiaque Baisse des résistances pulmonaires Test de marche des 6 mn > 380 m Normalisation du BNP

5- Prise en charge thérapeutique de la Sclérodermie Systémique Pr E Hachulla Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : Réservée aux formes sévères Attente des résultats d’essais européens Imatinib ? Akhmetshina A. Arthritis Rheum 2009 Blocage du TGF-béta, inhibiteur du récepteur du PDGF Inducteur de l’apoptose du cardiomyocyte = cardiotoxicité Amélioration de 0,7L de l’index cardiaque sur l’évaluation hémodynamique Intérêt de plus grandes cohortes, place non définie dans l’arsenal thérapeutique Rituximab ? 1ers résultats encourageants : amélioration de la DLCO en 48 semaines Place restant encore à définir Pour en savoir plus : PNDS sur la sclérodermie systémique du site de l’HAS Recommandations de l’EULAR récemment publiées (Ann Rheum Dis 2009;68:220-8)

FIN de la 1ère partie à suivre… 13h45-14h15 - Prise en charge thérapeutique des Myopathies Inflammatoires O Benveniste 14h15-14h45 - Prise en charge thérapeutique du syndrome de Gougerot-Sjogren X Mariette 14h45-15h15 - Prise en charge thérapeutique des Vascularites Nécrosantes L Guillevin 15h15-15h35 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Behçet B Wechsler 15h35-16h00 - Prise en charge thérapeutique de la Maladie de Horton P Duhaut