Actualité dans l’hépatite C 1ère antiprotéase : le telaprevir 1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 E. RIVIERE, GIB - 4 juin 2009

Action des antiprotéases (IP) ARN Noyau N S5b polymérase NS3 protéase Hépatocyte Telaprevir Boceprevir VHC Polyprotéine Région structurale Région non structurale ARN VHC E1 P7 Ns2 Protéase Ns3 Ns4a Cofacteur Protéase/Hélicase Ns4b Ns5a Ns5b C E2 Polymérase PROTEASES C E2 Le couple Ns3/Ns4a clive la partie terminale de la polyprotéine virale C en 4 protéines non structurales, dont la polymérase Ns5b La réplication virale ne peut commencer qu’après le clivage complet de la polyprotéine Ce couple est inhibé de manière réversible par les IP comme le télaprévir New therapies for hepatitis C virus infection, V. Soriano et al., CID, fev 2009

1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine for chronic HCV genotype 1 infection Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 Justification : 180 millions de personnes infectées dans le monde Principale cause de cirrhose, CHC, transplantation hépatique (aux USA) TTT actuel : peginterféron alpha 2-a + ribavirine 24 semaines (gen 2-3) et 48 semaines (gen 1-4) objectif : SVR (sustained viral response) : CV indétectable 24 sem après TTT Essai PROVE-1 de phase 2b, randomisé, en double aveugle contre placebo Multicentrique, aux USA, de juin à septembre 2006 Combinant telaprevir + IFN + Riba 12 semaines, 24 semaines et 48 semaines Patients VHC génotype 1 non préalablement traités avec CV > 800 000 UI/mL Objectifs : Efficacité, sécurité, durée raccourcie de traitement ? Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

Study Design / Results (1) Critères d’inclusion : âge entre 18 et 65 ans génotype 1 pas de TTT préalable séro- pour VHB et VIH PNN>1500, Pq>90G/L, Hb N Maladie compensée du foie Hépatite C seule cause Pas de cirrhose ni de CHC Soit 250 patients au total Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

Results (2) EVR : 60 à 80% dans les groupes telaprevir contre 11% Normalisation des ALAT de manière équivalente (75%) Rechutes : 2% dans T12PR24 6% dans T12PR48 33% dans T12PR12 23% dans PR48 Dans les groupes telaprevir, 7% de rebond de CV (>1 log p/r au + bas taux de CV ou >100UI/mL si CV indétectable) soit 12 patients sur 175 dont 9 entre S1 et S4 – 10/12 ont eu une CV indétectable par la suite EFFETS secondaires potentiellement liés au telaprevir : rash cutané, prurit, nausée, diarrhée Taux d’interruption du TTT : 21% telaprevir Vs 11% sans telaprevir Serious Adverse Effects (SAE) seulement chez les patients sous telaprevir : rash, anemie, DR/scotomes, dépression Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

Discussion Amélioration significative de SVR pour VHC génotype I 61%[T12PR24] - 67%[T12PR48] Vs 41%[PR48] Durée de traitement pouvant être réduite de 48 à 24 semaines EVR importante (dans l’objectif d’une réduction de CV) Faible taux de rechute pour au moins 24 semaines de TTT (2%) D’où la possibilité de 24 semaines de TTT chez les patients à bonne EVR Mais + fort taux d’arrêt de TTT car effets secondaires + fréquents et + sévères dans les groupes telaprevir Quelques mutations VHC au telaprevir mais répondant à l’association IFN+Riba Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 Même type d’étude, France, Allemagne, UK, Autriche d’août 2007 à janvier 2008 Même population d’étude mais plus de patients : 334, même critères Objectif supplémentaire : évaluer l’intérêt de la ribavirine (trithérapie Vs bithérapie) Primary end-point : SVR Durée de traitement plus courte : maximum S24 Essai PROVE-2 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

Resultats (1) ! T12P12 Overall SVR : 60% EVR : 80% Overall SVR : 69% EVR : 69% Overall SVR : 36% Mais EVR : 50% Overall SVR : 46% EVR : 13% 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

Resultats (2) Informations complémentaires données par cette étude : Rebonds de charge virale sous traitement : PR48 : 1% T12P12 : 24% T12PR12 : 1% T12PR24 : 5% Rechutes : T12PR24 : 14% T12PR12 : 30% T12P12 : 48% PR48 : 22% Mêmes effets secondaires 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

Discussion Intérêt manifeste de conserver la ribavirine : Meilleure SVR Plus faible taux de rebond de charge virale sous traitement et de rechute Plus faible taux de résistance virale au telaprevir Mais pas d’évaluation des patients cirrhotiques : intérêt d’un essai phase III Durée optimale de TTT ? Intérêt de l’EVR dans l’évaluation thérapeutique : scores prédictifs de réponse ?

CONCLUSION « take-home message » Effet encourageant des IP sur la réponse virale prolongée (SVR) et précoce (EVR) : Ne dispense pas d’un traitement associé par IFN et Ribavirine Donc accumulation des toxicités Avec comme principal effet secondaire des IP : rash cutané classique à type de toxidermie maculo-papuleuse Mais probable raccourcissement des durées de traitement sous IP à 24 semaines PROVE- 1 PROVE-2 T12PR24 T12PR48 PR48 T12PR12 SVR (%) 61 67 11 60 69 13 EVR (%) 81 41 80 46