EXPOSÉ LA BIO-INFORMATIQUE - Présenter Les Concepts de Base comprendre le processus de régulation Connaître les Systèmes et les Approches de modélisation des RG Connaître les Perspectives

CONCEPTS DE BASE

1.1 La Bio-informatique La bio-informatique est un champ de recherche multi-disciplinaire où travaillent de concert biologistes, informaticiens, mathématiciens et physiciens, dans le but de résoudre un problème scientifique posé par la biologie. Le terme bio-informatique peut également décrire (par abus de langage) toutes les applications informatiques résultant de ces recherches. Cela va de l'analyse du génome à la modélisation de l'évolution d'une population animale dans un environnement donné, en passant par la modélisation moléculaire, l'analyse d'image, le séquençage du génome et la reconstruction d'arbres phylogénétiques (phylogénie).

1.2 La cellule cytoplasme Cellule = dénominateur commun des êtres vivants Exemples: bactéries,virus, Rétrovirus

1.4 Les Gènes et Les Nucléotides 1.3 L’ADN L'ADN, abréviation d'acide désoxyribonucléique, se trouve dans le noyau de la plupart des types de cellules. Il contient les instructions propres à la cellule et détermine comment les traits d'une personne seront transmis d'une génération à l'autre. 1.4 Les Gènes et Les Nucléotides Le langage de l'ADN, comprend des mots et des phrases également! Chaque «mot» est une unité de la molécule d'ADN, appelée nucléotide. Chaque « phrase » est une longue chaîne de nucléotides, appelée gène Équations: ADN=Σ gènes ; gène= Σ nucléotides nucléotide Є { A,C,G,T}

1.5 Structure des nucléotides Fig1: Structure interne Liaison hydrogène (C-G ou A-T) Fig2:Liaison covalente Légende: (A) = Adénine (T)= Thymine (C) =Cytosine (G)= Guanine

1.6 L’ARN L'ARN est l'abréviation d'acide ribonucléique. Tout comme l'ADN, les molécules d'ARN sont fabriquées dans le noyau de la cellule. Toutefois, contrairement à l'ADN, l'ARN ne se limite pas au noyau et contient une nucléotide U (uracile) au lieu de T L'ARN a plusieurs fonctions et par suite on distingue les appellations suivantes: ARNm, ARNr et ARNt

1.7 Les Protéines Les protéines sont les molécules biologiques qui donnent aux cellules vivantes leurs formes et fonctions diverses, les protéines comprennent une ou plusieurs chaînes polypeptidiques Fonctions: - Fonction structurale (poussée de chevaux, cartilage,…) - Catalyseur d'importantes réactions chimiques (enzymes) -passage des particules moléculaires vers ou hors de la cellule -régulation des fonctions du corps (hormones)

1.8 Le modèle clé-serrure Les enzymes produisent des centaines de réactions chimiques essentielles à notre survie. Les enzymes se plient de telle façon qu'on observe une échancrure ou une poche à leur surface. On appelle cette poche site actif. Le modèle clé-serrure repose sur le principe selon lequel les formes des molécules réagissant (les substrats) et le site actif de l'enzyme s'emboîtent comme une clé dans la serrure pour laquelle elle est conçue. Site actif

2. PROCESSUS DE REGULATION

2.1 Synthèse des protéines Le processus peut être divisé en deux phases : la Transcription, suivie de la Traduction.

2.1 Synthèse des protéines 1.coupure liaison H 2. Fabrication ARNc 3. Fabrication acides aminés codon= triplet de bases (combinaison de C,A,U et G) Stop=codon fin traduction

2.2 Catalyse de la synthèse des protéines - la CAP (catabolite activator protein) est une molécule qui forme un complexe avec une autre substance : l’AMP cyclique (AMP-c) se lient a la molécule d’ADN et cette liaison a pour effet d’augmenter la transcription. Or, l’AMP-c n’est présente que si le glucose vient a manquer. (AMPCAP) joue un rôle d’activateur pour l’opéron.   - Un opéron est un groupe de gènes structurels, c’est-a-dire des gènes codant pour des protéines - une molécule d’ATP peut se dégrader en ADP (adénosine diphosphate), ce qui libère une certaine quantité d’énergie utilisable

2.3 La régulation des réactions chimiques Une enzyme possède plusieurs sites de liaison, chaque type de liaison concerne un substrat différent. On parlera d’effet allostérique si la liaison d’un substrat S1 sur un site E1 modifie l’affinité d’un autre site E2 pour son substrat S2. S1 est appelé effecteur de S2, car il a sur ce site un effet indirect : il peut activer ou au contraire inhiber la liaison du deuxième substrat S2 avec le site E2. Si la liaison S1-E1 a pour effet d’augmenter l’affinité entre S2 et E2, alors S1 est appelé activateur de l’enzyme. Si au contraire elle a pour effet de diminuer cette affinité, S1 est alors appelé inhibiteur de l’enzyme. ( Rétroaction négative)

2.4 Le rôle des enzymes l’ARN-polymérase  copie de l’ADN pour aboutir à un ARNm La perméase  enzyme transporteur : Faire pénétrer les molécules de lactose du milieu extracellulaire a l’intérieur de la cellule. La ß-galactosidaseenzyme qui favorise la transformation du lactose intracellulaire en glucose

3 MODELISATION DES RESEAUX DE REGULATION GENETIQUE

3.1 Classification des modèles Les différents modèles qui ont été proposés pour tenter de donner une approche mathématique des réseaux génétiques se rangent pour l’essentiel dans 3 catégories Les systèmes discrets Les systèmes continus Les systèmes hybrides Remarque : On peut trouver une classification selon le déterminisme de l’approche : Approche déterministe et approche stochastique

3.2 Les systèmes discrets Entre autres on trouve: Les réseaux d’automates booléens Les réseaux de pétri Les réseaux de neurones Les graphes Principe général : gène f1 transition f3 f4 f2 fi : Fonction de transition

3.3 Les réseaux d’automates booléens - Un nœud = automate ( 0 ou 1 ) çad gène activé ou non - Matrice d’incidence: Soit un graphe d’interaction GI On définit la matrice d’incidence de GI comme étant la matrice booléenne B de dimension n × n telle que : Pour i, j Є {1, . . . , n} , bij = 1 si j influence i , 0 sinon - Fonction de transition globale du réseau xi: gène fi: fonction logique

3.3 Les réseaux d’automates booléens Modes opératoires - Mode parallèle: à chaque instant discret t, toutes les cellules évoluent simultanément. - Mode série : à chaque instant t un seul automate est mis a jour. - Mode mixte: un groupe de cellules commence à évoluer simultanément, puis un second groupe et ainsi de suite jusqu’à ce que toutes les cellules aient évolués une et une seule fois

3.4 Application en biologie Activer Inhiber A..I: gènes

3.5 Inférence d’un réseau booléen Il s’agit de retrouver, a partir des transitions entre les gènes , quelle est la topologie du réseau (c’est a dire comment sont connectés les différents automates entre eux et quelles sont les fonctions d’activation des automates). Algorithmes d’identification (reverse engineering algorithms) Principe : Reveal1 : chercher les connectivités k de chaque fonction booléenne Reveal2: trouver les variables effectives des fonctions fi dont la connectivité réelle < K. -Reveal3: identification partielle de la matrice ( mat. à grande taille)

3.6 Reveal1

3.7 Reveal2

3.8 Reveal3

3.9 Les équations différentielles - Le formalisme le plus utilisé pour modéliser les réseaux de régulation génétique est sans aucun doute celui des équations différentielles. Suivant cette approche, les concentrations des composants moléculaires du système sont représentées par des variables réelles positives qui évoluent de manière continue au cours du temps. la dérivée temporelle d’une variable (concentration)est fonction de la valeur des autres variables. - Équations de base de la cinétique enzymatique S=Substrat, E=Enzyme, P=produit, Ki =constantes

3.9 Les équations différentielles En notant respectivement s, e, c et p les concentrations en substrat, en enzyme, en complexe et en produit, la loi d’action de masse nous donne le système différentiel suivant

3.10 Les systèmes hybrides - Dans un système hybride, les variations rapides, ou bascules(switch), sont représentes comme des évènements discrets, pour les nommer. L’adjonction de ces évènements discrets à un système classique d’équations différentielles ordinaires est a la base du concept de système hybride. - Un système hybride est un sextuplet H = (Q, E,D,F, G,R) Q: ensemble des nœuds ,E: ensemble des transitions D:Domaine des valeurs, F: ensemble des fonctions G: ensemble des gardes, R: Fonctions Reset

3.11 Modèle hybride de l’opéron lactose En absence de lactose, l’opéron est bloqué En présence de lactose et de glucose, l’opéron est induit En présence de lactose et en absence de glucose l’opéron est activé V étant la fonction de Michaelis

3.11 Modèle hybride de l’opéron lactose Les points d´équilibre sont les points ou le système d’équations s’annule çad pour tout i, fi=0 Pour étudier l’équilibre du système, il faut calculer la matrice jacobienne de Fi

3.11 Modèle hybride et S-systèmes Les S-systèmes s’inscrivent dans un formalisme ancien centré sur l´étude des lois de puissance dans les équations algébriques et différentielles les S-systèmes font partie de la classe plus générale des systèmes quasi-monomiaux (QM) Un S-système est présenté comme suit: (i:1..n)

3.12 Approximation et recherche des points d´équilibres

3.13 Approche stochastique Approche probabiliste Équations maîtresses EDS Ajout d’un bruit

4 PERSPECTIVES

Tendance vers les systèmes hybrides Importance des s-systems Importance de l’approche stochastique en dépit des fluctuations des paramètres qui régissent les processus chimiques