Génétique Médicale L3 Hérédité mendélienne Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos) Série 1 Pr E. Tournier-Lasserve (Responsable de l’enseignement de génétique médicale) (Tel: 01 49 95 86 23) Références: Cours de génétique médicale du Collège des Enseignants de génétique / Masson Biologie moléculaire et medecine, Flammarion 3° édition, 2007

Quelques rappels GÈNE : unité héréditaire d’information LOCUS : emplacement d’un gène ALLÈLES : versions alternatives d’un même gène différant par leur séquence nucléotidique HÉTÉROZYGOTE : individu portant 2 allèles différents sur chacun de ses 2 chromosomes homologues HÉMIZYGOTE : individu porteur d’un seul allèle HOMOZYGOTE : individu portant la même information sur les 2 chromosomes homologues / 2 allèles identiques

Dominance et Récessivité des allèles Allèles A et a à un locus donné A est dit dominant sur a si le phénotype des sujets de génotype AA est identique à celui des sujets Aa. L’allèle a est alors dit récessif A et a sont dits semi-dominants si le phénotype des sujets Aa est intermédiaire entre celui des sujets AA et des sujets aa A et a sont dits co-dominants si les sujets de génotype Aa expriment ce qui est observé à la fois pour le génotype AA et pour le génotype aa (ex des groupes sanguins)

Mutations ponctuelles et leur conséquences codon stop ATG région régulatrice exon 1 exon 2 exon 3 ADN génomique intron intron 1 2 3 ARN messager Mutations faux sens Mutations non sens acides aminés Protéine Mutations épissage Mutations cadre lecture Conséquences sur la protéine: protéine anormale ou tronquée ou absente

MALADIES MONOGÉNIQUES MENDELIENNES Modes de transmission  maladies dominantes : 70%  maladies récessives : 25%  maladies liées au sexe : 5%  Arbre généalogique +++ - dessin systématique de l’arbre - apparentés au 1° et au 2° degré - âge et causes de décès - toutes les maladies présentes dans la famille - fausses couches et morts-nés

Dessin de l’arbre généalogique Un acte simple qui doit être systématique Interrogatoire systématisé Toutes les maladies présentes dans la famille Age et cause du décès si sujet décédé Fausses couches et enfants mort-nés Suspecter le caractère génétique Préciser le mode de transmission

Transmission d’une maladie autosomique dominante Maladie autosomique dominante: les malades sont hétérozygotes pour le gène muté

Maladie autosomique dominante Le cas typique * * * * * * * * * * * * * * Allèle normal Sain * Allèle muté Malade

MALADIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES  Malades porteurs d’un gène pathologique à l’état hétérozygote Critères de reconnaissance : - un sujet atteint a un parent atteint (plusieurs générations) - un sujet atteint transmet la maladie à un enfant sur deux - la maladie touche les 2 sexes de façon égale - la transmission est indépendante du sexe (locus autosomique)  transmission père-fils possible  Certains facteurs peuvent modifier ces règles de transmission : - mutations de novo pénétrance incomplète expressivité variable - mosaïques gonadiques

Un exemple de maladie autosomique dominante Maladie de Marfan Un exemple de maladie autosomique dominante 1/ 10 000 Grande taille Membres longs Scoliose Anévrysmes Luxation cristallin Fibrilline Arachnodactylie

Rétinoblastome bilatéral Un exemple de maladie autosomique dominante Tumeur de l’œil 40 % des cas sont sporadiques et 60 % familiaux, autosomiques dominants Mutations du gène Rb / gène suppresseur de tumeur Notion de « double hit »

Maladies autosomiques dominantes et pénétrance Pénétrance : Ratio du nombre de sujets phénotypiquement atteints / nombre de sujets porteurs de la mutation Pénétrance souvent incomplète dans maladies autosomiques dominantes Saut de génération : un sujet apparemment sain peut être porteur d’une mutation dominante Notion de pénétrance dépendant de l’âge

Maladie autosomique dominante à pénétrance incomplète * * Sujet porteur de la mutation mais non atteint cliniquement * * * * * * * * * * * * Allèle normal Sain * Allèle muté Malade