Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos) Pr E. Tournier-Lasserve Génétique Médicale P2 Hérédité mendélienne Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos) Série 3 Pr E. Tournier-Lasserve (Tel: 01 49 95 86 23)

MALADIES RÉCESSIVES LIÉES À L’X Mutation d’un gène situé sur l’X  manifestations constantes chez le garçon (qui est hémizygote pour les gènes portés par le chromosome X) Chez les filles  manifestations seulement si les 2 copies du gène sont mutées (filles homozygotes) En réalité dans certaines maladies récessives liées à l’X  détection possible des femmes hétérozygotes du fait de l’existence du phénomène de « lyonisation » de l’X (répartition aléatoire des X actifs dans les différents tissus)

Transmission d’une maladie récessive liée à l’X Mariage d’une femme saine mais conductrice avec un homme normal

Transmission d’une maladie récessive liée à l’X Mariage d’une femme normale et d’un homme malade

Maladie récessive liée à l ’X

Maladies récessives liée à l ’X Exemple de familles vues en consultation * * * * * 3 familles atteintes d’une forme récessive liée à l’X de syndrome de Moyamoya Dans une de ces 3 familles, présentation de type cas sporadique

MALADIES RÉCESSIVES LIÉES À L’X Critères de reconnaissance Seuls les garçons sont atteints Les sujets males atteints sont uniquement dans la lignée maternelle Aucun sujet atteint dans la lignée paternelle Jamais de transmission père-fils Les femmes hétérozygotes sont non atteintes mais conductrices

Myopathie de Duchenne / gène de la dystrophine Un exemple de maladie récessive liée à l’X

Hémophilie A / déficit en facteur VIII Un exemple de maladie récessive liée à l’X Hématomes de l’avant bras Hémarthrose du genou

MALADIES DOMINANTES LIÉES À L’X Critères de reconnaissance L’allèle morbide qui est dominant se manifeste aussi bien chez les garçons (hémizygotes) que chez les filles hétérozygotes (souvent à un moindre degré) Les 2 sexes sont atteints Les femmes atteintes peuvent transmettre la maladie à la moitié de leurs enfants, filles commes garçons) Dans la descendance d’un homme atteint, toutes les filles sont atteintes mais aucun garçon n’est atteint.

Transmission d’une maladie dominante liée à l’X Mariage d’une femme malade et d’un homme normal

Transmission d’une maladie dominante liée à l’X Mariage d’un homme malade et d’une femme normale

HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE  Rôle de la mitochondrie +++ dans la phosphorylation oxydative, oxydation acides gras, acides carboxyliques, acides aminés  production ATP (énergie) ADN mitochondrial 16Kb codant entre autres pour 13 protéines impliquées dans la phosphorylation oxydative Petit nombre de maladies liées à des mutations de l’ADN mitochondrial  ADN mitochondrial transmis uniquement par mère +++

HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE suite  « Mutabilité » de l’ADN mitochondrial est 10 fois plus élevée que celle de l’ADN génomique Plusieurs mitochondries dans une même cellule hétérogénéité potentielle dans composition en ADN  hétéroplasmie mitochondriale  La proportion de molécules mutées peut varier d’une cellule à l’autre et d’un tissu à l’autre  variabilité phénotype  Exemples : - LEBER (neuropathie optique) - MERRF (épilepsie, démence, ataxie, myopathie) - MELAS

HÉRÉDITÉ MITOCHONDRIALE Un exemple d’arbre généalogique Dans les maladies dues à une mutation de l’ADN mitochondrial, seules les femmes peuvent transmettre la maladie à leurs descendants (filles ou garçons) Du fait de l’hétéroplasmie, la pénétrance est souvent incomplète

Empreinte génomique  Gène soumis à « empreinte » : gène dont l’expression dépend de l’ origine parentale (paternelle ou maternelle) du gène  empreinte tissu spécifique (placenta)  empreinte spécifique d’une période donnée (développement embryonnaire)  empreinte parentale et maladies : une seule copie du gène est active  soit perte de l’expression de l’allèle actif (par délétion,…)  soit expression anormale de l’allèle normalement silencieux

Empreinte génomique et maladies L’exemple des syndromes de Prader Willi et Angelman Une délétion de la même région du ch 15, selon qu’elle est héritée de la mère ou du père, conduit à 2 phénotypes différents Région du chromosome 15 soumise à empreinte Les gènes impliqués dans le Prader-Willi sont des gènes qui sont actifs uniquement sur la copie paternelle Ceux impliqués dans l’Angelman sont actifs uniquement sur la copie maternelle Prader-Willi Hypotonie +++ Retard mental modéré Hypogénitalisme Obésité +++ Angelman Retard mental sévère Epilepsie Ataxie Troubles comportement

Au total Savoir reconnaître le caractère génétique: dessin de l’arbre systématique +++ Savoir reconnaître le mode de transmission, car le risque de récurrence est très différent selon le mode de transmission Une maladie génétique peut se présenter comme un cas sporadique +++ Le cas particulier des conductrices dans les maladies récessives liées à l’X