Le purpura fulminans une urgence extrême L. BERTRIX , JC BERTHIER Service de Réanimation Pédiatrique Hôpital Debrousse - LYON

Définition (1) Septicémie de début rapide, brutal ou foudroyant : endotoxinémie massive Défaillance multi-viscérale et choc rapidement réfractaire Anomalies majeures de la coagulation et de la fibrinolyse :  thromboses artérielles Purpura

Définition (2) Méningocoques +++ Germes en cause : Pneumocoque (splénectomie, drépanocytose) Hémophilus influenzae (rare depuis vaccination) Streptocoque b hémolytique du groupe A Autres : Purpura extensif J7 à J10 Déficit congénital homozygote protéine C ou S (rares) (Darmstadt GL, Pediatr Dermatol 1998;15:169-183)

Définition (3) PF méningococcique associé ou non à une méningite Forme la plus sévère d’infection méningococcique (IM) Diagnostic : 12 à 18 h après premiers symptômes Prédominance du sérogroupe B (62% en 1999) (Van Deuren M, Clin Microbiol Rev 2000;13:144-166)

Incidence PF Augmentation : 0,93/100000 – 1997 0,98/100000 – 1998 1,03/100000 – 1999 Incidence maximum < 1 an (Perrocheau A, BEH 2000 ; 51 : 227-229)

Mortalité - Morbidité Mortalité en baisse régulière : 20 – 25% (Hodgetts TJ, J.Accid Emerg Med 1998 ; 15 : 72-76) Morbidité : 5 à 20% Nécroses cutanées : greffes de peau Ischémies des membres : amputations (Cremer, Eur J Pediatr 1999;158:127-132)

Physiopathologie (1) Choc septique : Interaction méningocoque – réponse de l’hôte Cascade de réactions inflammatoires proportionnelles à la quantité d’endotoxine à la gravité du tableau clinique (Van Deuren M, Clin Microbiol Rev 2000 ;13 : 144-166)

Physiopathologie (2) Activation : Production : Coagulation et fibrinolyse Complément Système kallikréine – kinine Leucocytes, plaquettes Production : Cytokines pro et anti-inflammatoires Métabolites de l’acide arachidonique et de l’oxygène Monoxyde d’azote

Physiopathologie (3) Choc septique Hypovolémie avec syndrome de fuite capillaire Dysfonction myocardique Atteinte microcirculatoire (Van Deuren M, Clin Microbiol Rev 2000 ; 13 : 144-166)

Physiopathologie (4) Mortalité enfant : chute du débit cardiaque Mortalité adulte : effondrement des RVS (Crit Care Med 2002) Elévation des taux de troponine par destruction des myocytes cardiaques Sévérité atteinte myocardique, besoins importants en inotropes, décès (PRISM) (Thiriu Y ,Crit Care Med 2000 ; 28 : 2979-2983) Signes ECG d’ischémie (23%), atteinte myocardique, baisse PG, baisse AT, décès (Briassaulis G, Intensive Care Med 2001 ; 27 : 1073 – 1082)

Particularités PF / autres chocs septiques Lésions hémorragiques Lésions thrombotiques (Van Deuren M,Clin Microbiol Rev 2000 ; 13 : 144-166) CIVD : déficit acquis en inhibiteurs de la coagulation (AT , Prot C) inhibition de la fibrinolyse (Leclerc F, Intensive Care Med 1992 ; 18 : 2002-2005 Faust SN, Baillières Clin Haematol 2000 ; 13 : 179-197)

Diagnostic précoce des infections à méningocoques But = URGENCE Reconnaître une IM avant : Purpura ecchymotique extensif Hypotension sévère Fièvre

Circonstances diagnostiques Diagnostic d’IM invasive très difficile chez l’enfant fébrile sans : Purpura : lésion qui ne s’efface pas à la vitro-pression Aspect toxique : teint gris, pâleur, irritabilité, léthargie, refus alimentaire Survenue au moment des épidémies d’infections virales : grippe , VRS (Cartwright KAV, Infect Dis Clin North Am 1999 ; 13 : 661-684) Diagnostic à évoquer devant tout purpura fébrile même si purpura rarement dû à infection bactérienne invasive (Mandl KD, J. Pediatr 1997 ; 131 : 398-404)

Démarche diagnostique (1) plusieurs étapes : Aspect du purpura : caractère ecchymotique et/ou rapidement extensif (Mandl KD, J. Pediatr 1997 ; 131 : 398-404) Aspect toxique : Présence : diagnostic d’IM probable mais pas certain Absence : diagnostic d’IM peu probable Importance de l’impression des parents (Granier S, BMJ 1998;316:276-279)

Caractéristiques des lésions purpuriques Purpura d’apparition brutale Extensif Survenant < 24H après les 1ers signes cliniques (fièvre, frissons, asthénie…) En contexte de gravité clinique : anomalies de perfusion tissulaire Enfants >> Adultes

Eléments  3 mm, distribution diffuse Ecchymotique et nécrotique

Confluent Prédominant aux membres Extrémités : froides cyaniques oedématiées

Éruption survenant dans les 24H des 1ers signes cliniques Initialement parfois pseudo-morbilliforme (piège ++) PF R Éruption survenant dans les 24H des 1ers signes cliniques Anamnèse négative (contage, catharre), Köplick absent Altération importante de l’état général

Démarche diagnostique (2) Fièvre : > 40°C : infection bactérienne invasive plus probable < 40°C : diagnostic non exclu Signes cliniques de méningite les IM les plus graves sont les septicémies sans méningite (Van Deuren M,Clin Microbiol Rev 2000 ; 13 : 144-166 Cartwright KAV, Infect Dis Clin North Am 1999 ; 13 : 661-684)

Démarche diagnostique (3) Signes de choc

Enfant : peu différent de l’adulte Signes de choc Enfant : peu différent de l’adulte - tachycardie de repos hypotension artérielle - marbrures cutanées (genoux ) cyanose froide des extrémités ou vasodilatation périphérique - troubles respiratoires - oligo-anurie

Choc chez le nourrisson : diagnostic plus difficile (Nadel S, J Accid Emerg Med 1998 ; 15 : 298-303) tachycardie de repos coloration lilas des lèvres alors même que la coloration des extrémités segmentaires reste encore normale augmentation du TR périphérique > 3’’ polypnée superficielle troubles de conscience minimes mais toujours présents: nourrisson trop calme ou trop agité, regard inquiet PA normale ou élevée (du fait de l'intensité de la réaction adrénergique chez le nourrisson)

Démarche diagnostique (4) GFRUP – Mrtinot A, Pediatr Emerg Care 1997;13 : 277-281 Valeurs anormales 1 jour ≤1 mois ≤ 2 ans ≤ 10 ans Fréquence Respiratoire /mn > 90e p > 60 > 40 > 30 > 20 Fréquence Cardiaque /mn > 90e p > 180 >160 > 130 >120 PAS mmHg < 10e p < 50 < 65 < 70 < 80 PAD mmHg < 10e p < 30 < 35 < 40 PAM mmHg < 10e p < 45 < 60 Diurèse ml/kg/j < 10e p < 0,5 PaO2 < 10e p < 90 PaCO2 > 90e p > 45 PH < 10e p < 7,20 < 7,30 < 7,35

Démarche diagnostique (5) Examens complémentaires : NFS, TP, CRP, PCT, hémocultures Contexte purpura fébrile : absence d’anomalies biologiques : diagnostic peu probable, sans l’éliminer (Brogan PA, Arch Dis Child 2000 ; 80 : 506-507) PONCTION LOMBAIRE : CI dans formes septicémiques avec troubles hémodynamiques + coagulopathie A réaliser dans autres cas et /ou < 6 mois (Pollard AJ, Arch Dis Child 1999 ; 80 : 2190-296)

Démarche diagnostique (6) Critères ILL : Irritability, Lethargy, Low Capillary refill Sensibilité 100% , spécificité 60% Valeur prédictive positive 20% Valeur prédictive négative 100% (Brogan PA, Aech Dis Child 2000 ; 82 , 506-507)

Aspect toxique , purpura extensif , purpura à une ecchymose : Traitement d’une septicémie à méningocoque (1) Suspicion de septicémie à méningocoque Aspect toxique , purpura extensif , purpura à une ecchymose : Antibiothérapie urgente IV ou IM Ceftriaxone : 50 à 100 mg/kg Cefotaxime : 50 mg/kg Amoxicilline : 25 à 50 mg/kg Transfert à l’Hôpital (Conseil d’hygiène publique BEH 2000 ; 32 : 137)

Traitement d’une septicémie à méningocoque Antibiothérapie précoce et mortalité des IM Le traitement antibiotique précoce diminue la mortalité : 3% contre 9% (Cartwright KAV, Infect Dis Clin North Am 1999 ; 13 : 661-684 Wang VJ, Arch Pediatr Adoles Med 2000 ; 154 : 556-560) Une seule étude donne des résultats négatifs : 21% contre 6% ( Sorensen HT , J Clin Epidemiol 1998 ; 51 : 717-721)

Traitement d’une septicémie à méningocoque (3) Conséquences bactériologiques : Dans les IM, antibiothérapie précoce avant prélèvements bactériologiques  réduction de 50 à 5% du pourcentage d’hémocultures positives (Cartwright KAV, Infect Duis Clin North Am 1999 ; 13 :661-684) Preuve de l’IM et sérogroupe dans 50 à 85% des cas : antigènes solubles : méningocoque A,C,Y, W135 grattage jusqu’au saignement avec pointe aiguille aspiration ou biopsie : culture immédiate PCR : sang, lésion purpurique, LCR prélèvement de gorge : nourrisson , enfant

Evaluation de la gravité (1) PRISM, calculé 24 h après admission ~27 scores spécifiques (Leclerc F, Réanim Urg 1999 ; 8 : 33-41) Facteurs de mauvais pronostic : Jeune âge < 1 an Rapidité d’évolution Absence de syndrome méningé Sévérité du choc (Van Deuren M, Clin Microbiol Rev 2000 ; 13 : 144-166)

Evaluation de la gravité (2) Choix thérapeutiques pour : Lésions cutanées Ischémies distales Toutes associations possibles : Lésions nécrotiques étendues sans ischémie distale Signes d’ischémie, parfois sévères, sans lésions purpuriques importantes (Leteurtre S, Crit Care Med 2001 ; 29 : 1239-1246)

Prise en charge (1) Transport de l’enfant Transfert obligatoire en réanimation : SAMU pédiatrique Mise en condition initiale : stabilisation hémodynamique +++ (Pollard AJ, Arch Dis Child 1999 ; 29 : 290-296) Traitement initial : Aide téléphonique du service réanimation , à prévenir Algorithmes Royaume Uni (Cartwright KAV, Infect Dis Clin North Am 1999 ; 13 : 661-684)

Prise en charge (2) Traitements conventionnels Urgence +++ : Traitement du choc Antibiothérapie Corticothérapie Mesures générales Précocité du traitement influence le pronostic (Nadel S , J Accident Emerg Med 1998 ; 15 : 298-303) Délai médian début - traitement = 12 h , survivants Délai médian début - traitement = 18 h , décédés

Prise en charge (3) Antibiothérapie Céphalosporines de 3e génération Ceftriaxone (Rocéphine®) 100 mg/kg/j en 1 injection (maximum 2g/j) Céfotaxime (Claforan®) 200 mg/kg/j en 4 injections Si antibiotiques déjà faits, compléter la posologie Vancomycine dose de charge : 15 mg/kg puis 60 mg/kg/j en continu ou en 4 perfusions de 2 heures

Prise en charge (4) Corticothérapie Hémisuccinate d’Hcortisone : 100 mg/m2/j IVD en 4 fois (Fourrier F, Réan Urgences 2000 ; 9 : 597-603) Taux cortisol plus bas , taux ACTH plus élevé : non survivants (Riordan FA, Crit Care Med 1999 ; 27 : 2257-2261 Joosten KF, J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : 3746-3753) Insuffisance surrénalienne : 52% Cortisol bas après synacthène D’où : vasopresseurs, posologies plus élevées , durée plus prolongée; mortalité pas plus élevée (Hatherill M, Arch Dis Child 1A999 ; 80 : 51-55)

Prise en charge (6) Immunothérapie Immunoglobulines polyvalentes : diminution de la mortalité (Alejandria MM, Cochrane Database Syst Rev 2000 ; 2 : CD 001090) Protéine C activée (Xigris®) : 24 mg/kg

Prise en charge (7) Conditionnement Intubation naso-trachéale – VA systématique Sous : Kétamine : 1-3 mg/kg ou Hypnomidate: 0,1-0,3 mg/kg ± curares + morphiniques SNG , SAD VVC triple courant : PVC , catécholamines Au moins 2 voies périphériques ou KT trans-osseux Cathéter artériel fémoral; PICCO Eviter sédatifs avant correction hypovolémie (midazolam) Correction hypoglycémie (nourrissons) ->amélioration hémodynamique Correction hypocalcémie (70%) (Hodgetts TJ , J Accid Emerg Med 1A998 ; 15 : 72-76 Pallard AJ, Arch Dis Child 1999 ; 80 : 290-296 Baines PB, Arch Dis Child 2000 ; 93 : 510-513)

Prise en charge (8) Traitement du choc (1) But : restauration perfusion et oxygénation tissulaire (Pollard AJ, Arch Dis Child 1999 ; 80 : 290-296) PAM : reflet P de perfusion meilleur que PAS PAD : reflet des RVS, diurèse, perf. rénale (Van Deuren M, Clin M/ictobiol Rev 2000 ; 13 : 144-146 Martinot A, Pediatrv Emerg Care 1997 ; 13 : 277-281)) ICT : index cardiothoracique (thorax de face) Hypovolémie : ICT < 0, 40 Incompétence myocardique : ICT > 0,55 (Réan Urg 1997 ; 6 : 335-341)

Prise en charge (9)traitement du choc (2) Expansion volémique (1) Cristalloïdes de préférence : Sérum salé 0,9% : 10 à 20 ml/kg en 15 – 30 mn Colloïdes : hydroxy-ethyl-amidon : Voluven®, Hesteril® <35 ml/kg/j dans les 24 premières heures, puis 20 ml/kg/j Albumine 4% : 1g/kg : contesté, très utilisé dans PF PFC : 10 à 20 ml/kg Remplissage peu utilisé (Van Deuren M, Clin Microbiol Rev 2000 ; 13 : 144-166) Correction de CIVD (Hodgetts TJ, J accids Emerg Med 1998 ; 15 : 72-76 Pollard AJ , Arch Dis Child 1999 ; 80 : 290-296)

Prise en charge (10) Traitement du choc (2) Expansion volémique (2) Rapide+++ Recherche après chaque bolus : 20 ml/kg Effet sur hémodynamique : diminution tachycardie amélioration conscience, amélioration circulation périphérique Signes de surcharge : hépatomégalie, galop, râles crépitants, augmentation FiO2 (Hodgetts TJ, J Accid Emerg Med 1998 ; 15 : 72-76 Pollard AJ , Arch Dis Child 1999 ; 80 : 290-296) Expansion volémique systématique AR si besoin: 60 ml/kg pendant la première heure 120 ml/kg durant les 4 à 6 h suivantes 200 ml/kg parfois durant les 24 premières heures (Van Deuren M, Clin Microbiol Rev 2000 ; 13 : 144-166) Leclerc F, Réanim Urg 1999 ; 8 : 33-41)

Prise en charge (11) Traitement du choc (4) Inotropes (1) Incompétence myocardique toujours présente à la phase initiale du Cs chez l’enfant (Berthier JC : Perturbations hémodynamiques précoces au cours des méningococcies graves de l'enfant. Société de Réanimation de Langue Française, Paris, 28 novembre - 1er décembre 1985) Améliorer les compétences myocardiques face au remplissage important nécessaire = Dobutamine initialement 5 g/kg/mn A cette posologie, effet b1 cardiaque exclusif sans effet a périphérique (voie périphérique possible)

Prise en charge (12) Traitement du choc (4) Inotropes (2) Traitement vaso-constricteur : Diminution défaillances viscérales En première intention : Noradrénaline : 0,1 à 1 g/kg/mn si PAD effondrée, choc chaud Inhibiteurs de la Phosphodiestérase de type III dans les états de bas débit cardiaque à PA normale : Amrinone (Inocor®) Milrinone (Corotrope®)

Prise en charge (13) EER Surcharge hydrosodée Fuite capillaire Insuffisance rénale secondaire Médiateurs de l’inflammation ? Hémodiafiltration à discuter rapidement surtout chez le petit nourrisson

Prise en charge (14) Mesure des paramètres hémodynamiques Echocardiographie doppler Indication des catécholamines Evolution du profil hémodynamique État volémique : précharge Fonction myocardique : fraction de raccourcissement du VG Débit cardiaque Sonde de Swan-Ganz : risque hémorragique PICCO : en cours d’évaluation en pédiatrie

Prise en charge (15) Bilan biologique Bactériologie: Hémocultures , PL (en fonction état hémodynamique) Biopsie de peau au niveau d’une zone purpurique : biopsy punch – flacon stérile à sec jusqu’à 2 j après AB PCR méningocoque sang et LCR si résultats bactériologiques stériles – Institut Pasteur, Paris - Unité des Neisseria – 211 rue de Vaugirard 75015 PARIS Autres : Cortisol sang, Protéine C, S et AT III si possible avant traitement spécifique

Evolution (1) Formes graves Décès dans les 18 premières heures : 2/3 Survie 24-48 h ->défaillances d’organes : prise en charge spécifique : Respiratoire : SDRA Rénale : secondaire au choc et/ou rhabdomyolyse (Van Deuren M, Clin Microbiol Rev 2000 ; 13 : 144-166 Hodgetts TJ, J Accid Emerg Med 1998 ; 15 : 72-76) Atteinte digestive, hypoperfusion ou vascularite, rare

Evolution (2) Guérison, le plus souvent sans séquelles viscérales, neurologiques 75% sans séquelles neuro-comportementales (Follick JM, Arch Dis Child 2001 ; 85 : 6 -11)

Evolution (3) Greffes cutanées Traitement orthopédique Equipes spécialisées Chirurgiens spécialistes

Evolution (4) Amputations secondaires pour lésions ischémiques (Cremer R, Crit Care Med 2000 ; 28 (suppl 9) : 60-63)

Evolution (5) J4 à J10 : 10 à 20% des cas : Fièvre + rash maculopapuleux Arthrite, péricardite non septique Aspirine (Van Deuren M, Clin Microbiol Rev 2000 ; 13 : 144-166)

Evolution (6) à distance Rares atteintes osseuses Infarctus par CIVD Déformations ou troubles de croissance des membres (Cremer R, Eur J Pediatr 1999; 158 : 127-132)

Prophylaxie Antibiotherapie pour méningocoque B : Sujets contacts, personnel soignant sans masque de protection : bouche à bouche, intubation Antibiotherapie pour méningocoque B : Rifampicine par voie orale pendant 2 jours: adulte : 600 mg 2 fois par jour enfant 1 mois 12 ans :10 mg/kg 2 fois par jour nourrisson < 1 mois : 5 mg /kg 2 fois par jour Ciprofloxacine : 500 mg dose unique, efficacité 90% Spiramycine par voie orale pendant 5 jours : adulte : 2 millions UI 2 fois par jour enfant : 75 000 UI/kg 2 fois par jour Antibiothérapie + vaccination pour méningocoques A , C, Y , W 135 (Cartwright KAV, Infect Dis Clin North Am 1999 ; 13 : 661 – 684)

Déclaration obligatoire DDASS , le plus rapidement possible Pas de prescription aux malades après antibiothérapie curative du même traitement antibiotique prophylactique que chez les sujets contacts

Perspectives (1) Polymorphismes génétiques : susceptibilité et sévérité Phagocytose Réaction inflammatoire Interleukine – 1 B Hémostase Résistance à la protéine C Apparition prochaine de « puces » à ADN : recherche de marqueurs génétiques -> aide aux indications thérapeutiques

Perspectives (2) Vaccin polysaccharidique A+C: dès 6 mois si contact meningocoque A 18 mois si méningocoque C Vaccin anti-méningocoque C conjugué à la protéine mutante de la toxine diphtérique CRM 197, à faire après 2-3 mois Vaccin anti-méningocoque B, le plus fréquent en France, en recherche

Conclusion Incidence annuelle en augmentation Mortalité et morbidité élevées Traitement essentiellement symptomatique Diagnostic précoce et traitement antibiotique avant apparition du choc Formation du personnel médical et paramédical Information du public : purpura des formes septicémiques Apprentissage des parents : test de la vitro-pression Création d’un site internet : www.meningitis.org (UK)