La cascade du système-rénine- angiotensine Pr Michel Azizi Hôpital Européen Georges Pompidou

Composants du SRA Prorénine Angiotensinogène Ang (1-9) Rénine Ang I ACE-2 Ang (1-9) Rénine Endopeptidases (NEP, PEP) Récepteur de la (pro)rénine Ang I Ang (1-7) Non-ACE ACE Fragments inactifs Ang II ACE-2 Formation de dimères BK ACE-2 R-AT1 R-AT2 NO-Pg cGMP Vasodilatation Natriurèse Inhibition de la prolifération cellulaire Vasoconstriction Réabsorption de sodium Stimulation de la prolifération cellulaire Inhibition de la libération de rénine Sécrétion d’aldostérone R Ang (1-7) (MAS receptor) Carey et Siragy. Endocrine Reviews 2003;24:261-71.

Rénine et prorénine

Structure de la rénine Rénine Protéase aspartique de 44 kDa ayant 2 lobes homologues qui entourent le site actif où se trouvent les 2 résidus aspartiques catalytiques. La conversion de l’angiotensinogène en Ang I par l’action protéolytique de la rénine est l’étape limitante dans la génération des angiotensines. Renin represents a crucial step in the renin–angiotensin system (RAS) cascade, catalysing the cleavage of angiotensinogen to form angiotensin I. Due to its high specificity for only one substrate (angiotensinogen), renin is an ideal target for the development of new antihypertensive agents. Reference Rahuel J, Rasetti V, Maibaum J et al. Structure-based drug design: the discovery of novel nonpeptide orally active inhibitors of human renin. Chem Biol. 2000;7:493–504. Angiotensinogène Adapté de Rahuel J et coll. Chem Biol. 2000;7:493–504.

Recepteur (pro)renine Récepteur de la (pro)rénine : rôle direct de la rénine et de la prorénine indépendants de l’angiotensine II Augmente l’activité catalytique de la rénine Confère à la prorénine une activité catalytique. Active la phosphorylation de VSMC ERK1/2 Uprégule le TGF-b1, la FN, le collagène, le PAI-1 dans les cellules mésangiales RENIN/PRORENINE Recepteur (pro)renine Rein cellules mésangiales cellules du tube collecteur et distal. VSMC Coeur cellule cible Nguyen et coll. JCI 2002;109:1417. Guo et coll. JCI 2001;107:703. Huang et coll. Kidney Int 2006;69:105.

Inhibition de la rénine

Les inhibiteurs de la rénine se fixent au site actif de la rénine bloquant ainsi le clivage de l’angiotensinogène Aliskiren: premier inhibiteur de la rénine humaine actif par voie orale Spécificité d’espèce IC50 (nM) Humaine 0,6 Rat 80 Chien 7 Lapin 11 Chat 8500 Cochon 150 Cobaye 63 O N H2 H C 2 3 Wood JM et coll. BBRC 2003;308:698.

Les inhibiteurs de la rénine diminuent l’activité rénine plasmatique (ARP) et les angiotensines Ang II Rénine ARP IEC ↑ ↓ ↑ ↑ ARA2 ↑ ↑ ↑ ↑ Inhibiteurs de la rénine ↓ ↓ ↑ ↓ Nussberger et coll. Hypertens 2002 ; Azizi et coll. JASN 2004.