Quelques clés pour une lecture critique des essais thérapeutiques Michel Cucherat mcu@upcl.univ-lyon1.fr Équipe IMT Université Lyon 1 Service de biostatistique, CHU Lyon

But de la lecture critique Juger de la validité scientifique (fiabilité du résultat) et de l'intérêt clinique d'un résultat d ’essai thérapeutique dans le but de modifier ou ne pas modifier sa pratique

Objectif le bénéfice apporté par ce traitement est-il suffisamment établi et cliniquement pertinent pour justifier son utilisation ? les données disponibles fournissent elles une preuve, suffisamment fiable, que le traitement permettra d’atteindre, de manière satisfaisante, l'objectif thérapeutique recherché ?

Trois axes la validité interne est-ce que le résultat est exact ? juger de la fiabilité de l’étude (biais) la pertinence clinique et sa représentativité ce résultat représente-t-il un bénéfice intéressant en pratique et est-il extrapolable ? la validité externe est-ce que ce résultat est concordant avec les autres connaissances sur le sujet ?

Validité interne

Validité interne Écarter un faux positif du au hasard réalité statistique Écarter un faux positif du à un biais le résultat est sûr (exempt de biais) « faux positif » : argument en faveur de l’efficacité d’un traitement en réalité sans effet

Validité interne - Réalité statistique Éliminer le rôle du hasard Voir si la différence est statistiquement significative p  0.05, risque  de faux positif < 5% risque  = risque de conclure à tort Écarter un risque d’inflation du risque  par répétition des tests statistiques À chaque test on prend un risque de 5% de conclure à tort

Inflation du risque alpha Situations d’inflation du risque  par répétition des comparaisons : Absence de critère principal Analyses en sous groupes Recherche de l’effet répétée dans le temps Analyses intermédiaires « non protégées »

Validité interne - Biais Le résultat observé peut provenir d’une autre cause que le traitement la méthodologie empêche la survenue de biais Essai biaisé Il existe un défaut dans la méthodologie ou la réalisation qui est susceptible d’entraîner une différence au niveau du critère de jugement, même en l’absence d’effet du traitement Existe-t-il une différence entre les 2 groupes (autre que le traitement) qui pourrait expliquer la différence observée au niveau du critère de jugement principal ?

Exemple de biais Ev. cardiovasculaires Diabétique 15% 6% Traitement 10% Diabétique 45% La différence de fréquence des ev. cardiovasculaires peut provenir de la différence de pronostic et non pas de l’effet traitement

Les différents biais Un biais de sélection est évoqué quand le résultat présenté peut provenir d’une différence dans le pronostic de base des patients Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais de mesure différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d'étude

Chasse au biais Biais à éviter Moyen pour éviter le biais Biais de sélection randomisation (comparabilité des groupes) Biais de réalisation double aveugle Biais de mesure double aveugle (mesure en aveugle) Biais d’attrition pas d’attrition (perdu de vue) analyse en intention de traiter

Pertinence clinique

Pertinence clinique La question est cliniquement pertinente Le critère de jugement est pertinent cliniquement et correspond à un objectif thérapeutique Le résultat est de taille suffisante pour être intéressant en pratique La balance bénéfice risque est acceptable Le résultat a été obtenu sur des patients représentatifs de ceux vus en pratique Le traitement a été utilisé dans un contexte de soins similaires à celui de la pratique quotidienne

Critères de jugement Pertinence du critère principal d’évaluation Critère clinique Et non pas critère intermédiaire Événements cliniques vs baisse de PA

Pertinence de la mesure Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche augmentation statistiquement significative de 20 m quel est le service médical rendu au patient ? quel intérêt de passer de 200m à 220m Fréquence du succès fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m

Taille et précision de l’effet thérapeutique Taille de l’effet Quantifié avec le risque relatif 6% versus 10% RR = 6/10 = 0.6 Réduction relative de risque de 40% Risque relatif représenté avec un IC à 95 % ? RR=0.80 IC 95% = [0.70 ; 0.91] Précision de l’effet : la borne péjorative de l’IC représente le plus petit effet du traitement que l’on ne peut raisonnablement exclure = Bénéfice minimal garanti  cet effet reste-t-il intéressant cliniquement ?

Zone de bénéfice insuffisant

Pertinence de la taille Lancet 2001 Essai DAIS Effet du fénofibrate sur la progression des plaques d'athérosclérose coronarien chez le diabétique fénofibrate vs placebo 731 hommes et femmes suivi 3 ans Résultat ralentissement de la progression des plaques le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du diamètre moyen sur 3 ans (p=0.028) Quid des événement clinique ?

Évaluation de la balance bénéfice / risque Effets indésirables de gravité supérieure à la maladie ? Fréquence des effets indésirables trop importante par rapport au bénéfice ? Comparaison avec les effets indésirables des traitements existants

Cohérence externe

Cohérence externe Concordance avec d’autres essais sur le même domaine : un seul essai ne suffit pas intérêt de la méta-analyse (hétérogénéité ?) Concordance avec les autres connaissances dans le domaine (physiopathologie, épidémiologie, pharmacologie, …)

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