Cas clinique N°1 Mle L 21 ans ATCD Appendicectomie à l’âge de 16 ans HDM -Syndrome grippal puis consulte son généraliste pour apparition brutale d’OMI. -Clinique: surcharge hydro-sodée. Prise de 7kgs. OMI bilatéraux. PA 105/60 couchée. Absence de signes extrarénaux -Biologiquement: créatininémie à 124 µmol/l, albuminémie à 11g/l, protéinurie à 8.4g/j, et absence d’hématurie.

Hypothèses diagnostiques? Mle L 21 ans Hypothèses diagnostiques? Néphropathie lupique Lésion glomérulaire minime Glomérulonéphrite aigue HSF Vascularite rénale GEM

Vous faîtes une biopsie rénale Mle L 21 ans Vous faîtes une biopsie rénale Échoguidée, percutanée, 2 carottes (1 fixée et 1 congelée)

Les laisser décrire la qualité du prélèvement et notamment le pb de la jonction CM, le nombre de glomerule représentatif…attention , lésion HSF prédominent svt sur les glomerules juxtamédullaires, ignoré en cas de prlevt trop superficiel

Faîtes vous une nouvelle biopsie? Mle L 21 ans Prélèvement corticomédullaire renfermant 12 glomérules perméables, 0 glomérule scléreux, 1 section vasculaire d’artère arquée Absence de glomérule en IF Faîtes vous une nouvelle biopsie?

Glomérule normal (absence complète de dépôts Glomérule normal (absence complète de dépôts. On ne distingue d’une minime auto-fluorescence des tissus

Quel est finalement votre diagnostic? Mle L 21 ans Quel est finalement votre diagnostic? Néphropathie lupique Lésion glomérulaire minime Glomérulonéphrite aigue HSF Vascularite rénale GEM

Quel est finalement votre diagnostic? Mle L 21 ans Quel est finalement votre diagnostic? Néphropathie lupique Lésion glomérulaire minime Glomérulonéphrite aigue HSF Vascularite rénale GEM

LGM Meilleur compréhension de la physiologie & de la physiopathologie du podocyte Parenté physiopathologique entre différentes lésions Intégration de la lésion anapath et de l’étiologie

Podocytopathies Classiquement dans la LGM: Définition : Glomérulopathies dont la cause initiale est une atteinte intrinsèque ou extrinsèque du podocyte, résultant en une altération du génotype et/ou du phénotype de la cellule Classiquement dans la LGM: Dysfonction T → Facteur de perméabilité Perte de charge de la MBG + effacement des pédicelles

Présentation Initiale Typique Analyse rétrospective : 95 adultes LGM Waldman M, CJASN 2007

Quelles explorations envisagez vous et dans quel but? Mle L 21 ans Quelles explorations envisagez vous et dans quel but?

LGM: causes secondaires rares! Cancer -Lymphome -LLC -Thymome -Waldenstöm Infections -Syphilis -HIV -Tuberculose -Mycoplasme Médicaments -AINS -5-ASA -Biphosphonate -Penicillamine -Lithium-Pamidronate -IFN-, -, - Allergie Génétique -NPHS2 -DYSF Série française (V Audard, KI 2006) -RARE: 21 cas /15 centres en 30 ans et 0.4% des Hodgkins -SN précède le Dg du L dans 38.1% (3-120mois) -50% corticoresistance -Rémission obtenue avec Tttt du L Quand faut-il y penser ? Présentation atypique: AEG, ADP, IRA Inflammation interstitielle associée Corticorésistance K DIGO

HSF Adaptative -réduction néphronique -obésité -SAS -Cardiopathie cyanogène -Drépanocytose -Glycogénose -Petit poids de naissance -Toute néphropathie avancée Infections -HIVAN -HBV -HCV -SV40 -parvovirus B19 Toxiques -stéroide anabolisant -Lithium -Pamidronate -IFN-, -, - Génétique HSF primitive avec retentissement TI Vs HSF secondaire à une néphropathie X Causes et présentations cliniques ≠ selon types histologiques

LGM HSF Ne pas rechercher une maladie génétique en routine -sauf histoire familiale -sauf <40 ans+corticorésistant -sauf si profil syndromique HSF Barisoni L, CJASN 2007

Mle L 21 ans Quelles explorations envisagez vous et dans quel but? Adaptative Cancer Infections -HIV -HBV -HCV TPHA/VDRL -parvovirus B19 Toxiques Traitement Génétique 2 tubes EDTA (Necker ) si ATCD familiaux Poids de naissance Echographie rénale NFS (LLC) EPPsg Ex clinique -NFS (érythroblastopénie) HSF primitive avec retentissement TI Vs HSF secondaire à une néphropathie X Contexte diagnostique

Mle L 21 ans Concernant le traitement des complications du syndrome néphrotique, quelle est la réponse exacte? L’héparine est administrée à dose préventive si l’albumine est entre 25 et 30g/l Une anticoagulation curative doit être mise en place si l’albumine est <20g/l L’hypercholestérolémie massive du SN doit être prise en considération si le SN est durable Les deux meilleurs marqueurs d’efficacité du traitement diurétique sont le volume des OMI et le poids Au troisième jour de traitement par régime désodé et furosemide po, la perte de poids cumulée est de -0.5kg et la natrirèse à 25mmol/l: le furosemide doit être passé en IV

Mle L 21 ans Concernant le traitement des complications du syndrome néphrotique, quelle est la réponse exacte? L’héparine est administrée à dose préventive si l’albumine est entre 25 et 30g/l Une anticoagulation curative doit être mise en place si l’albumine est <20g/l L’hypercholestérolémie massive du SN doit être prise en considération si le SN est durable Les deux meilleurs marqueurs d’efficacité du traitement diurétique sont le volume des OMI et le poids Au troisième jour de traitement par régime désodé et furosemide po, la perte de poids cumulée est de -0.5kg et la natriurèse à 25mmol/l: le furosemide doit être passé en IV

Anticoagulation: En Pratique AVK si alb<20-25g/l et -Protéinurie>10g/24h -IMC>35 -ATCD familiaux thromboembolique -Insuffisance cardiaque stade 3-4 -Chirurgie orthopédique récente -Immobilisation prolongée Héparine préventive si alb 25-30g/l et FdR précédents Souvent dose d’héparine nécessaire élevée KDIGO 2011

Concernant le traitement, quelles sont les réponses exactes? Mle L 21 ans Concernant le traitement, quelles sont les réponses exactes? La corticothérapie comme traitement d’attaque doit être instaurée pour une durée minimale de 4 semaines La corticothérapie orale administrée un jour sur 2 à la posologie de 2 mg/kg/j permettrait de réduire le risque de rechute et d’obtenir une rémission plus rapide Le taux de rémission complète après une première poussée est d’environ 80% En cas de rechute le traitement par MMF est le traitement de première intention J’attends 4 semaines sans traitement pour une éventuelle rémission spontanée Contrairement à la population pédiatrique le délai d’obtention d’une RC est plus long à obtenir chez l’adulte. Seuls 50% des patients sont en RC après 4 semaines de traitement. Il est recommandé d’instaurer un traitement pour au moins 4 semaines et au max 16 semaines lorsque la RC n’a pas été obtenue. L’intérêt d’une corticothérapie orale à la posologie de 2 mg/kg/jr 1 jour sur 2 (sans dépasser 120mg/jr) n’est pas clairement établi et ne semble pas permettre de meilleurs résultats que la corticothérapie quotidienne. Le taux de RC chez les adultes est d’environ 80 %. Par rapport à la population pédiatrique le taux de réponse est plus faible et plus long à obtenir (50% de RC après 4 semaines). Le traitement du SNLGM corticodépendant de l’adulte ou rechuteur fréquent repose soit sur le MMF les anticalcineurines l’endoxan voire même le Rituximab. Le traitement à instaurer dépend du profil du patient et des facteurs de comobordité associés.* Rémission spontanée fréquente … mais seulement 5-10% en quelques mois Une étude rétrospective suggère que le taux de rechute est plus faible lorque le Rituximab est administré chez un patient sans protéinurie néphrotique.

Concernant le traitement, quelles sont les réponses exactes? Mle L 21 ans Concernant le traitement, quelles sont les réponses exactes? La corticothérapie comme traitement d’attaque doit être instaurée pour une durée minimale de 4 semaines La corticothérapie orale administrée un jour sur 2 à la posologie de 2 mg/kg/j permettrait de réduire le risque de rechute et d’obtenir une rémission plus rapide Le taux de rémission complète après une première poussée est d’environ 80% En cas de rechute le traitement par MMF est le traitement de première intention J’attends 4 semaines sans traitement pour une éventuelle rémission spontanée Contrairement à la population pédiatrique le délai d’obtention d’une RC est plus long à obtenir chez l’adulte. Seuls 50% des patients sont en RC après 4 semaines de traitement. Il est recommandé d’instaurer un traitement pour au moins 4 semaines et au max 16 semaines lorsque la RC n’a pas été obtenue. L’intérêt d’une corticothérapie orale à la posologie de 2 mg/kg/jr 1 jour sur 2 (sans dépasser 120mg/jr) n’est pas clairement établi et ne semble pas permettre de meilleurs résultats que la corticothérapie quotidienne. Le taux de RC chez les adultes est d’environ 80 %. Par rapport à la population pédiatrique le taux de réponse est plus faible et plus long à obtenir (50% de RC après 4 semaines). Le traitement du SNLGM corticodépendant de l’adulte ou rechuteur fréquent repose soit sur le MMF les anticalcineurines l’endoxan voire même le Rituximab. Le traitement à instaurer dépend du profil du patient et des facteurs de comobordité associés.* Rémission spontanée fréquente … mais seulement 5-10% en quelques mois Une étude rétrospective suggère que le taux de rechute est plus faible lorque le Rituximab est administré chez un patient sans protéinurie néphrotique. 24

Corticoïdes: EBM N=31 25mg/d → M6 Black DA, BMJ 1970

Rémission sous Corticoïdes Nakayama M, AJKD 2002

Corticoïdes: QD vs QOD Waldman M, CJASN 2007

Corticoïdes: En Pratique Initiation du traitement: 1mg/kg/j (max 80mg/j) Jq rémission complète (mini 4 sem, maxi 16 sem) Après rémission complète: Baisse de 5-10mg/j par semaine Durée totale de traitement > 6 mois Aucune RCT comparant un corticoïde à un autre immunosuppresseur en traitement d’attaque KDIGO 2011

→ CAT Initiale Cattran DC, KI 2007

Rechutes, Dépendance, Résistance Rémission complète: Pu < 0,3g/24h (73-95%) Rechute: Pu > 3g/24h après rémission 73% des patients rechutent 44% > 1 rechute en 1 an 29% > 4 rechutes en 1 an Corticodépendance : (30%) Rechute sous ttt ou < 4 sem après arrêt Nécessité de poursuivre cortico pour maintenir la rémission Corticorésistance: ø ↘ Pu après 16 sem (5-27%) → Dg ? Waldman M, CJASN 2007 Meyrier A, Uptodate 2011

Rechutes Full dose idem ttt initial si 1re rechute Rares rechutes: entretien faible dose si possible (15 mg QOD) Meyrier A, Uptodate 2011 Cattran DC, KI 2007

Rechutes PEC ? Cattran DC, KI 2007

En Résumé Hogan J, JASN 2013

KDIGO GN Guidelines - 2012 RTX ?

Cyclophosphamide: En Pratique Indiqué chez rechuteurs multiples et corticoR CYC 2 mg/kg/j PO / 8-12 semaines Chez rechuteurs: induire RC avec GC, puis CYC, ou CYC seul d’emblée ? Eviter CYC > 12 semaines et nouvelles cures

Ciclosporine: Qui traiter ? Cortico résistant / dépendant Après échec 12 semaines CYC ? Rémission 70-90% avec 3-5 mg/kg/j Matsumoto H, Clin Nephrol 2001 Cattran DC, KI 2007

Ciclosporine: Durée ? Risque de rechute et dépendance à la CsA si arrêt brutal après rémission complète, ou si durée ttt < 1 an TTT prolongé > 2 ans puis décroissance progressive: rémission persistante sans GC 11 patients /14 et avec GC faible dose 3/14 Si pas de rémission à M6: pas d’intérêt à poursuivre Meyrier A, KI 1994 Cattran DC, KI 2007

Ciclosporine en association ? 1 mg/kg/j prednisolone seule vs 0,8 mg/kg/j + CsA ~2 mg/kg/j (Cible T2 600-800 ng/ml) Rémission accélérée Epargne GC… Eguchi A, NDT 2010

En diminuant plus doucement HSF: Algorithme décisionnel HSF HSF primitif subnephrotique Blocage SRAA 6 mois RSS HSF primitif Nephrotique ou Pu nephrotique Corticoide 4-8 sem 1mg/Kg/j (jsq16s) HSFd’adaptation HSF II Blocage SRAA RSS Ttt cause Si intolerance corticoide Pas de réponse ou evolutivité Pas de réponse ou evolutivité discuter corticoide corticodépendance Corticoide Au minimum et ciclosporine ciclo 3.5mg/Kg/j (to 115-125) 4 à 6 mois Puis 24 mois si rémission corticoresistance Rechute après remission Corticoide 4-8 sem 1mg/Kg/j En diminuant plus doucement Remission spontanéé 5% Rechute après remission Endoxan po Ou MMF 1gX2/j

Cas clinique N°2 Mle C 39 ans ATCD Notion d'hypertension artérielle en 1999 non traitée Retard mental (sous curatelle ) Un épisode d'hématurie macroscopique en 94 concomitant avec une infection urinaire basse Troubles anxieux généralisés

Mle C 39 ans En 2000: créatininémie à 70 µmol/l. Il n'existe pas d'étude du sédiment urinaire ou de protéinurie disponible. Dyspnée d'effort avec orthopnée d'installation progressive en 02/2007 03/2007: A l'arrivée dans le service des urgences, elle présente une hypertension artérielle maligne (chiffres de diastolique à 140 mm Hg) avec signes d'insuffisance cardiaque gauche et une insuffisance rénale avec créatininémie à 450 µmol/l, protéinurie à 2g/j, et microhématurie. Absence de stigmate d'hémolyse ou de thrombopénie pouvant orienter vers une micro-angiopathie thrombotique aiguë, ANCA, C3, C4 normaux, reste du bilan immuno négatif, Ac antiphospholipides négatifs, IEPP normal, IgA normale. Artériographie des artères rénales normales PBR le 28/03/2007

Hypothèses diagnostiques? Mle C 39 ans Hypothèses diagnostiques? Vascularite rénale Microangiopathie thrombotique Néphropathie à IgA Purpura rhumatoide Néphropathie lupique

histologie et immunofluorescence 28 03 2007

histologie et immunofluorescence 28 03 2007 12 glomérules analysables Proliférations cellulaire endocapillaire avec cellules inflammatoires au sein des lumières capillaires, prolifération extracapillaire sous forme de croissants sur 2 glomérules. IF dépôts mésangiaux d’IgA

Hypothèse diagnostique? Mle C 39 ans Hypothèse diagnostique? Vascularite rénale Microangiopathie thrombotique Néphropathie à IgA Purpura rhumatoide Néphropathie lupique

NIgA secondaire: 10% des biopsies -HSPN -Cirrhose -LED -SPA Wyatt R Nejm 2013

Sur la PBR (une réponse exacte)? Mle C 39 ans Sur la PBR (une réponse exacte)? La seule constatation des dépôts mésangiaux prédominants en IgA suffit au diagnostic Les dépôts d’IgG sont associés aux dépôts d’IgA dans 90% des cas Les dépôts de C3 et C1q sont évocateurs d’une néphropathie à IgA primitive En ME, il existe fréquemment une fusion des pédicelles dans les formes protéinuriques Quand elle est présente, la prolifération cellulaire mésangiale est généralisée et diffuse

Sur la PBR (une réponse exacte)? Mle C 39 ans Sur la PBR (une réponse exacte)? La seule constatation des dépôts mésangiaux prédominants en IgA suffit au diagnostic Les dépôts d’IgG sont associés aux dépôts d’IgA dans 90% des cas Les dépôts de C3 et C1q sont évocateurs d’une néphropathie à IgA primitive En ME, il existe fréquemment une fusion des pédicelles dans les formes protéinuriques Quand elle est présente, la prolifération cellulaire mésangiale est généralisée et diffuse Les dépôts mésangiaux prédominants en IgA définissent la néphropathie à IgA ; ils sont de façon prédominantes d’IgA1 polymérique observés en sous endothéliale. L’extension aux parois capillaires est plus rare et volontiers associés à des croissants les dépôts d’IgG sont présents dans moins de 50% des cas et moins importants que l’IgA ; les dépôts de C3 sont très souvent associés mais les dépôts de C1q sont habituellement absents ; les dépôts associés de ces deux fractions du complément évoquent une GN lupique. Les formes protéinuriques ne présentent pas de fusion de pédicelles, elles sont très rarement néphrotiques. La prolifération cellulaire mésangiale est variable suivant les glomérules, elle peut toucher un ou plusieurs axes mésangiaux, le plus souvent focale, elle est significative si elle est présente sur plus de 50% des glomérules. 48

Concernant la néphropathie à IgA, une seule réponse est fausse Mle C 39 ans Concernant la néphropathie à IgA, une seule réponse est fausse Les quatre lésions retenues dans la classification d’Oxford sont l’hypercellularite mésangiale, l’hypercellularité endocapillaire, la sclérose segmentaire et la FIAT Les formes rapidement progressives et celles non protéinuriques ont été exclus des biopsies colligées pour établir la classification d’Oxford Les 3 lésions histologiques M, S et T sont significativement associées à un déclin de la fonction rénale L’hypercellularité endocapillaire (E) est indépendamment associée au déclin de la fonction rénale Dans les études de confirmation, la lésion la plus péjorative pour l’évolution de la fonction rénale est T Une seule réponse fausse (D) : Les lésions retenues pour la classification d’Oxford sont l’hypercellularité mésangiale ( M ), l’hypercellularité endocapillaire (E) , la sclérose focale (S) , la fibrose interstitielle et l’atrophie tubulaire (T). 265 patients ont été analysés pour établir la classification d’Oxford, suivis au moins 1 an, leur protéinurie moyenne était de 1.7g/j (0.5-18.5), le DFG>30. M, S et T sont associés à un déclin plus rapide de la fonction rénale ce qui n’est pas vrai pour E ; cependant E a été retenue car cette lésion était plus souvent associée à un traitement immunosuppresseur, les corticoïdes en particulier ont du retarder l’évolution. T2 (fibrose interstitielle et atrophie tubulaire >50%) est le facteur de plus mauvais pronostic.

Concernant la néphropathie à IgA, une seule réponse est fausse Mle C 39 ans Concernant la néphropathie à IgA, une seule réponse est fausse Les quatre lésions retenues dans la classification d’Oxford sont l’hypercellularite mésangiale, l’hypercellularité endocapillaire, la sclérose segmentaire et la FIAT Les formes rapidement progressives et celles non protéinuriques ont été exclus des biopsies colligées pour établir la classification d’Oxford Les 3 lésions histologiques M, S et T sont significativement associées à un déclin de la fonction rénale L’hypercellularité endocapillaire (E) est indépendamment associée au déclin de la fonction rénale Dans les études de confirmation, la lésion la plus péjorative pour l’évolution de la fonction rénale est T Une seule réponse fausse (D) : Les lésions retenues pour la classification d’Oxford sont l’hypercellularité mésangiale ( M ), l’hypercellularité endocapillaire (E) , la sclérose focale (S) , la fibrose interstitielle et l’atrophie tubulaire (T). 265 patients ont été analysés pour établir la classification d’Oxford, suivis au moins 1 an, leur protéinurie moyenne était de 1.7g/j (0.5-18.5), le DFG>30. M, S et T sont associés à un déclin plus rapide de la fonction rénale ce qui n’est pas vrai pour E ; cependant E a été retenue car cette lésion était plus souvent associée à un traitement immunosuppresseur, les corticoïdes en particulier ont du retarder l’évolution. T2 (fibrose interstitielle et atrophie tubulaire >50%) est le facteur de plus mauvais pronostic. 50

Profils extrêmes exclus… Kidney Int 2009 265 pts, suivi médian 5 ans Reproductibilité Prédiction Mais… Rétrospectif Profils extrêmes exclus… Exclusions des cl<30ml/min, et progression en 12 mois vers IRT. 45% des biopsies avaient des croissants mais la médiane des glomérules avec croissants étaient de 9%

les critères histologiques restent moins liés au pronostic que les critères cliniques Il existe une discordance entre les critères clinicobiologiques et histologiques Mais… Attention les critères histo restent moins liés au pronsotic que les critères cliniques Alamartine CJASN 2011

Mle C 39 ans La patient bénéficie d’un protocole pozzi et du triatec est débuté à 7.5mg/J. La créatinine diminue progressivement à 130µmol/l. Elle revient, 6 mois plus tard, pour un épisode d’hématurie macroscopique et une créatinine à 250µmol/l, une protéinurie à 1g/24h Renouveler vous la PBR?

Mle C 39 ans Selon les recommandations 2012 pour le traitement de la néphropathie à IgA? Si la protéinurie est >1g/24h, le blocage du SRAA par IEC ou sartan est systématique, adapté sur la tolérance en terme de pression artérielle Afin de contrôler la protéinurie, le blocage du SRAA par IEC ou Sartan peut justifier de dépasser la posologie maximale habituel En cas de protéinurie persitante malgré IEC ou sartan, le double blocage du SRA par IEC et sartan est recommandé Si la protéinurie est >1g/24h, l’objectif de PA est <125/75 mmHg Une corticothérapie de 6 mois est proposé, si la protéinurie persiste >1g/24h après 3 mois à 6mois de traitement par IEC ou sartan avec contrôle de la PA, si et seulement si le DFG est >à 50ml/min/1,73 Dans la néphropathie à IgA, la protéinurie reste le marqueur pronostique principal. C’est pourquoi elle fait l’objet d’une surveillance particulière. En première intention, le contrôle de la protéinurie s’appuie sur le recours à un IEC ou à un sartan. La posologie maximale d’IEC ou de sartan doit être atteinte par palier en vérifiant la tolérance en termes de pression artérielle et de kaliémie. Si la protéinurie persiste > 1 g/24h, la posologie de l’IEC ou du sartan peut être augmentée au-delà de la posologie maximale habituelle. Il n’est pas recommandé de recourir au double blocage. En seconde intention, si la protéinurie persiste > 1 g/24h, après contrôle de la pression artérielle et blocage maximum du SRA, une corticothérapie de 6 mois est proposée. Les essais ayant démontré l’efficacité d’une corticothérapie sont peu nombreux, manquent de puissance, utilisent des critères de jugement peu fiables. Il n’y a pas d’étude en cas de DFG < 50 ml/min/1,73m². Dans ces études, l’association avec un traitement iSRA est sub-optimale. Voire il n’y a pas de traitement iSRA ou pas assez longtemps.

Néphropathie à IgA Glomérulopathie la plus fréquente 20-30% auront une IRT dans un délai de 20 ans IgA1-dG seraient des biomarqueurs du pronostic ( KI 2012 Na zhao) Ac antiIgA1-dG se trouvetn dans le serum IgG ou IgA (terrain génétique), marqueurs pronostic (berthoux jasn 2012) Wyatt R Nejm 2013

Maîtriser la protéinurie Reich Jasn 2007

Maîtriser l’apport sodé Plus les lésions sont sévères, plus l’HTA est dépendante des apports sodés alimentaires Konishi Y HTA 2011

Essai de POZZI Lancet – 10 ans après Seulement 3% du bras traité ont un eIRT à 10 ans vs 47%. Mais contrôle Ta sub otpimal dans cette étude, seule une minortié avait un bloqueru du SRAA. A 10 ans, il ne reste que 12 patients et 7 Pozzi Jasn 2004

KDIGO GN Guidelines - 2012

Arbre Décisionnel

Physiopathologie du Podocyte LGM Classiquement: Dysfonction T → Facteur de perméabilité Perte de charge de la MBG + effacement des pédicelles HSF Greka & Mundel, Annu Rev Physiol 2012