Habilitation à Diriger des Recherches Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Centre Européen de Réalité Virtuelle LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB

Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Systèmes multi-agents ENIB/LI2 1995 Traitement d’images endoscopiques [Rodin, 1993] Traitement d’images biologiques

systèmes multi-agents Caractéristiques des systèmes multi-agents Agent : perception-décision-action Système multi-agents : auto-organisation émergence robustesse adaptabilité Autonomisation des modèles

Plan Contexte Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Traitement d’images biologiques Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Histoire de rencontres interdisciplinaires 1997 : CHU de Brest, Immunologie Pr. Pierre Youinou 1998 : CHU de Brest, Hématologie Pr. Jean-François Abgrall 2001 : INSERM Nantes U 463, Cancérologie Pr. François-Régis Bataille 2002 : CHU de Brest, Allergologie/Dermatologie Pr. Laurent Misery

Expérimentation in virtuo LI2/ENIB CERV Modèle in vivo in vitro in silico in virtuo 1997 … … Responsable du projet in virtuo (2002)

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction [Ballet, 2000] [Querrec, 2005] [Desmeulles, 2006] Agent-cellule

Modèles d’agents situés aux Modèle d’agent-cellule Mitose Activation Internalisation Expression de récepteurs Apoptose Comportements de base Comportements Modèles d’agents situés aux comportements complexes

Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Simulation de la coagulation: Cellules Fibroblastes, endothéliales, plaquettes Facteurs procoagulants TF, I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, … Facteurs inhibiteurs TFPI, AT3, 2M, PC, PS, PZ, … Cascade de la coagulation

Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Eléments de validation du modèle multi-agents de la coagulation : Comparaison expérience biologique Courbe de génération de thrombine [Hemker, 1995] Cohérence vis à vis de pathologies

Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Simulation de la coagulation: patient sain, hémophile, hémophile avec traitement Génération de thrombine Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Temps Hémophile A en secondes

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule agent situé

Modèle d’agent-réaction au niveau « microscopique » : au niveau « macroscopique » : agent = cellule/molécule agent = réaction 1: lecture des concentrations en réactifs perception action décision 2: calcul de la vitesse de réaction puis de la quantité de réactifs à réagir réaction 3: modification des concentrations en réactifs et produits en conséquence

Modèle d’agent-réaction Indiscernabilité spatiale r1 … r2 rm Agents non situés C1, C2, …, Cn Réacteur chimique

permutations aléatoires Modèle d’agent-réaction temps tn+3 tn+2 tn+1 tn tn(2) tn(3) tn(4) tn(1) asynchronisme des SMA tn n+1 n+2 n+3 cycles n cycle de simulation r2 r3 r4 r5 r1 r1 r5 r3 r2 r4 r5 r2 r1 r4 r3 permutations aléatoires Approches classiques Itérations asynchrones et chaotiques

Modèle d’agent-réaction d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1]) d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2] + kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1]) d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2] E1 + S1  E1 + P1 E2 + S2  E2 + P2 P1 + P2  P1P2Complex E1 + S1  E1 + P1 E2 + S2  E2 + P2 P1 + P2  P1P2Complex E3 + S1  E3 + P1 d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2] d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2] new EnzimaticReaction(plasma, E1, S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2, S2, P2, kcat2, Km2); new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3); new EnzimaticReaction(plasma, E3, S1, P1, kcat3, Km3); new EnzimaticReaction(plasma, E1, S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2, S2, P2, kcat2, Km2); new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3);

Exemple d’application du modèle d’agent-réaction VIIIa + IXa -> VIIIa-IXa VIIIa-IXa + X -> VIIIa-IXa + Xa Va-Xa + II -> Va-Xa + IIa AT3 + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 alpha2M + IIa -> 0 I + IIa -> Ia + IIa TM (endo cell) + IIa -> IIi AT3(endo cell) + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 ProC + IIi -> PCa + IIi PCa + Va -> 0 PCa + Va-Xa -> Xa PCa + PS -> PCa-S PCa + PCI -> 0 PCaS + Va -> 0 PCaS + V -> PCa-S-V PCa-S-V + VIIIa-IXa -> IXa PCa-S-V + VIIIa -> 0 Simulation de la coagulation: Fibroblaste + VIIa -> VII-TF VII + VIIa -> VIIa + VIIa VII + VII-TF -> VIIa + VII-TF IX + VII-TF -> IXa + VII-TF X + VII-TF -> Xa + VII-TF TFPI + Xa -> TFPI-Xa TFPI-Xa + VII-TF -> 0 VII + IXa -> VIIa + IXa IXa + X -> IXa + Xa II + Xa -> IIa + Xa XIa + IX -> XIa + IXa XIa + XI -> XIa + XIa IIa + XIa -> IIa + XIa IIa + VIII -> IIa + VIIIa IIa + V -> IIa + Va Xa + V -> Xa + Va Xa + VIII -> Xa + VIIIa Xa + Va -> Va-Xa patient sain, hémophile, hémophile avec traitement ½ secondes Génération de thrombine Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Temps en Hémophile A 42 réactions

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction agent non situé Agent-cellule agent situé

Modèle d’agent-interface Phénomènes de transport Interface advection diffusion Réacteur chimique Réacteur chimique Milieu Interface Milieu Phénomènes de relaxation Réacteur chimique Milieu

Point de vue « classique » : Modèle d’agent-interface Point de vue « classique » : transport interface /r réacteur chimique réacteur chimique milieu /t Variables = concentrations des réactifs dans chaque maille du milieu Tous les phénomènes sont supposés simultanés Résolution d’équations aux dérivées partielles

Point de vue « agent » : Modèle d’agent-interface Agents-interface interaction entre les mailles du milieu Phénomènes asynchrones et ordre chaotique Pas d’équations aux dérivées partielles

Exemple d’application du modèle d’agent-interface Coagulation : Flux Veine 3D Réacteur chimique de coagulation : 42 réactions

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface agent de transport Agent-réaction agent non situé agent de relaxation Agent-cellule agent situé

Modèle générique d’agent-interaction Principe d’autonomie des modèles Interaction entre modèles de natures différentes Simulation multi-modèles Paradigme systémique Echange d’informatière entre organisations

Modèle générique d’agent-interaction Simulateur * Asynchrone Chaotique Activité Phénomène (organisation) Composant Agent interaction * Agent cellule organe Agent interface réaction

Exemples de modèle générique d’agent-interaction Milieu Cellule Noyau Cytoplasme Membrane

Exemple d’application du modèle d’agent-interaction Kératinocyte Macrophage Mastocyte Vaisseau capillaire

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Approche systémique Agent-interaction multi-modèles Agent-interface agent de transport Agent-réaction agent de relaxation Agent-cellule agent situé

Plan Contexte Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Traitement d’images biologiques Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

Traitement d’images biologiques Collaboration : IFREMER Brest ENIB : RESO, LI2 Otolithe Statolithe [Benzinou, 2000] [Guillaud, 2000] Projet européen FAIR CT 96 1520

Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes Approches « classiques » : Contours actifs Morphologie mathématique Pointage du nucleus Grande variabilité de l’information image Approche locale

Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes Approche « agent » : Etat enregistreur Etat marqueur Capteurs : perception locale des contours Déplacement : perception de la continuité

Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes Résultats Agents simples Agents de haut niveau Bonne estimation de l’âge

Plan Contexte Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Traitement d’images biologiques Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

systèmes multi-agents Régulation de systèmes multi-agents La biologie : source d’inspiration pour la communauté SMA ? Système Multi-agents Phénomènes de régulation Biologie Régulation Métaphore biologique

régulation biologique Exemple de régulation biologique Travaux en immunologie : réponse humorale M T4 act. B CPA Il2 Ag P Ac Il4 Il6 Il4, Il5 Temps Population de lymphocytes B Apoptose Prolifération

Exemple de métaphore biologique AIS de régulation Lymphocyte B Agent Il4 Stimulant Ag Travail à effectuer Ac Travail effectué & r s Signal de prolifération d’activation Mitose Apoptose Age > maturité

Exemple de métaphore biologique Intérêts de la régulation immunitaire : Auto-adaptation du système Temps de traitement quasi constant Meilleure stabilité des résultats

Plan Contexte Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Traitement d’images biologiques Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

Conclusions Systèmes multi-agents Modélisation et simulation de phénomènes biologiques Modélisation individu-centrée  interactions Traitement d’images biologiques Programmation par essaim Régulation biologique Métaphore pour la régulation d’une population d’agents AIS de régulation

Activités liées à la recherche -- encadrements -- 5 DEA : [Gaudillat, 1996], [Olier, 1998], [Gardie, 2001], [Desmeulles, 2003], [Bourhis, 2005] (Master recherche) 6 Thèses co-encadrées : [Ballet, 2000], [Benzinou, 2000], [Guillaud, 2000], [Raulet, 2003] [Querrec, 2005], [Desmeulles, 2006] en cours : soutenues :

Activités liées à la recherche -- responsabilités -- Depuis 1998, membre élu à commission de spécialistes de l’Ecole Nationale d’Ingénieurs de Brest Depuis 2002, responsable du projet in virtuo du CERV: 2 PU, 2 MCU, 5 thésards, 1 ingénieur GIS, 2004 : Biologie intégrée et modélisation des systèmes complexes en oncologie Laboratoire d’hémostase virtuelle, 2005

Perspectives Paradigme systémique : Modélisation de systèmes biologiques complexes Interaction, organisation Itérations chaotiques et asynchrones Structuration de la modélisation [Raulet, 2003] Répartition : Interaction, organisation Computing on the Grid (agent based cluster)

Perspectives S M A Biologie Informatique

Habilitation à Diriger des Recherches Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Centre Européen de Réalité Virtuelle LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB

Habilitation à Diriger des Recherches Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Centre Européen de Réalité Virtuelle LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB

Merci … Claudine, David, Mickaël, Hélène Habilitation à Diriger des Recherches Vincent Rodin lundi 6 décembre 2004 Contribution à l’utilisation de l’informatique en biologie Centre Européen de Réalité Virtuelle LISyC – EA 3883 – UBO/ENIB Merci … Claudine, David, Mickaël, Hélène Et les autres ! Et… Jacques + CERV/LI2 Jean + RESO Jean-François + CHU Laurent + CHU Pierre + CHU Régis + INSERM Nantes