Les anti-infectieux 2ème partie Cours IFSI 1ère année Vendredi 28 janvier 2011 Christelle CATY, Pharmacien Assistant

Les antiviraux

Les Virus Peu d’infections virales nécessitent un traitement ou peu de virus peuvent être traités. Virus : Herpesviridae : famille des virus de l’Herpes, de la Varicelle et du Zona, du CMV (Cytomégalovirus), de l’EBV (virus d’Epstein-Barr) VIH (Virus de l’Immunodéficience Acquise) Hépatites A, B, C Grippe…

Les Antirétroviraux (ARV)

Traitement antirétroviral : principes Association de plusieurs classes thérapeutiques  lutter contre l’apparition de résistances Réduction du nombre de prises par jour  favoriser l’observance Objectifs du traitement : Augmentation des lymphocytes TCD4 (>500/mm3) Diminution de la charge virale CV (<50 copies/ml = indétectable) Tolérance du traitement Préservation de la qualité de vie Diminution de la transmission

Traitement antirétroviral : principes Suivi infectieux Taux de lymphocytes TCD4 niveau de l’infection décision thérapeutique Charge virale (nombre de copies/mL) niveau de réplication progression de la maladie objectif du traitement

Traitement antirétroviral : principes Quand débuter un traitement ARV ? Selon le taux de lymphocytes TCD4, de la charge virale (CV) et des symptômes Patient asymptomatique avec CD4 > 500/mm3 Pas de traitement Patient asymptomatique avec CD4 entre 350 et 500/mm3 Traitement envisageable selon la CV Patient asymptomatique avec CD4 entre 200 et 350/mm3 Initiation du traitement Patient asymptomatique avec CD4 > 200/mm3 ou stade SIDA Traitement urgent

Traitement ARV : Effets indésirables Lipodystrophie : anomalie de la répartition corporelle des graisses Lipoaccumulation : abdomen, base du cou ("bosse de bison"), seins Lipoatrophie : visage, membres et fesses Anomalies métaboliques Troubles lipidiques Troubles glucidiques

Le Virus de l’Immunodéficience Humaine VIH Mode d’action Cible des ARV

Les Antirétroviraux Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse

Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse Empêchent la synthèse de l’ADN proviral Plusieurs classes en fonction de leur structure Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse INTI L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse Les Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse INNTI

Les INTI : les molécules Zidovudine (AZT) RETROVIR® : solution buvable, gélule, cpé, perf IV Lamivudine (3TC) EPIVIR® : solution buvable, cpé Abacavir (ABC) ZIAGEN® : solution buvable, cpé Didanosine (DDI) VIDEX® : solution buvable, cpé, gélule Stavudine (D4T) ZERIT® : suspension buvable, gélule Emtricitabine (FTC) EMTRIVA® : solution buvable, gélule Associations de molécules : Zidovudine + Lamivudine = COMBIVIR® Lamivudine + Abacavir = KIVEXA® Zidovudine + Lamivudine + Abacavir = TRIZIVIR® Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA® Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA®

Les INTI Première classe d’antirétroviraux Modalités d’administration : Prise indifférente en fonction des repas sauf VIDEX® à jeun strict (avec au moins 100 mL d’eau) et ZERIT® de préférence à jeun ou avec un repas léger Une seule prise par jour possible sauf Stavudine et Zidovudine Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale, sauf Abacavir en cas d’insuffisance hépatique Interactions médicamenteuses : Non métabolisés par les Cytochromes P450  peu d’interactions médicamenteuses (addition d’effets indésirables) Association Zidovudine-Stavudine déconseillée (risque de diminution de l’efficacité de chaque ARV)

Les INTI : Effets indésirables Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, anorexie Acidose lactique : dyspnée, troubles digestifs, défaillance multiviscérale Neuropathie (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine) Pancréatite (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine) Myopathie (Zidovudine) Troubles hématologiques (Zidovudine, Lamivudine, Emtricitabine)  suivi sanguin Toxicité hépatique (Lamivudine, Abacavir, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine) Réaction d’hypersensibilité, Infarctus du myocarde (Abacavir), hyperuricémie (Didanosine)

L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse Les molécules Ténofovir VIREAD® cp Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA® Emtricitabine + Ténofovir + Efavirenz = ATRIPLA® Modalités d’administration : 1 cp par jour de Ténofovir en une prise pendant un repas Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale Interactions médicamenteuses : Association déconseillée avec Didanosine Attention aux médicaments néphrotoxiques

L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse Effets indésirables Néphrotoxicité  suivi de la fonction rénale Troubles osseux Troubles digestifs Troubles lipidiques, neuropathies

Les INNTI Les molécules : Modalités d’administration : Résistances +++ Névirapine VIRAMUNE® : suspension buvable, cpé Efavirenz SUSTIVA® : solution buvable, cpé, gélule Etravirine (TMC 125) INTELENCE® : cpé Association : Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA® Modalités d’administration : Névirapine : prise indifférente en fonction des repas, 1 prise par jour pendant 14 jours puis 2 prises par jour Efavirenz : une seule prise par jour, de préférence au coucher Etravirine : 2 prises par jour, après les repas Résistances +++

Les INNTI Interactions médicamenteuses : Effets indésirables : Métabolisés par le CYP450  beaucoup d’interactions (attention aux inhibiteurs et inducteurs enzymatiques) Inducteurs enzymatiques  diminuent les concentrations plasmatiques des médicaments associés Efavirenz, Etravirine également inhibiteurs enzymatiques Etravirine : association possible avec Darunavir/Ritonavir Effets indésirables : Névirapine : éruptions cutanées, atteintes hépatiques Efavirenz : éruptions cutanées, troubles psychiatriques, troubles hépatiques Etravirine : éruptions cutanées sévères, troubles métaboliques, neuropathies périphériques

Les Antirétroviraux Les Inhibiteurs de Protéase IP

Les IP : les molécules Ritonavir NORVIR® : solution buvable, cpé pendant repas Lopinavir/Ritonavir KALETRA® : solution buvable pdt repas (réfrigérateur), cpé Atazanavir REYATAZ® : gélule pdt repas Darunavir PREZISTA® : cpé pdt repas Saquinavir INVIRASE® : gélule, cpé pdt repas Indinavir CRIXIVAN® : gélule à jeûn si non associé au ritonavir Fosamprénavir TELZIR® : cpé pdt repas, suspension buvable en dehors des repas Tipranavir APTIVUS® : capsule molle (réfrigérateur) pdt repas (Nelfinavir VIRACEPT® : cp, poudre orale pdt repas)

Les IP Modalités d’administration : Interactions médicamenteuses : Empêchent l’assemblage des particules virales  virus ne peut plus infecter de nouvelles cellules Modalités d’administration : Coprescription obligatoire avec le ritonavir (booster) Une seule prise par jour possible Interactions médicamenteuses : Métabolisés par les Cytochromes P450  beaucoup d’interactions médicamenteuses (CI avec le millepertuis) Inhibiteurs enzymatiques  augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés Certains (Ritonavir) aussi inducteurs enzymatiques vis-à-vis certaines molécules REYATAZ® + inhibiteurs de la pompe à protons à éviter

Les IP : Effets indésirables Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, troubles du goût Atteinte hépatique Pancréatite Troubles hématologiques  suivi sanguin Troubles musculaires Réaction d’hypersensibilité, éruptions cutanées Troubles cardiaques Lithiases urinaires pour le CRIXIVAN®  boire au moins 1,5 L d’eau Paresthésies buccales pour le Ritonavir

Les Antirétroviraux L’Inhibiteur de l’Intégrase

Inhibiteur de l’intégrase Raltégravir ISENTRESS® cp Disponible en pharmacie hospitalière Prise indifférente aux repas , 2 prises par jour Toujours en association, pour les personnes en situation d’échec thérapeutique Effets indésirables : Toux, diarrhées, nausées qui disparaissent spontanément Myopathies et rhabdomyolyses Troubles cutanés Peu d’interactions médicamenteuses décrites (moins de recul)

Les Antirétroviraux L’Inhibiteur de fusion

Inhibiteur de fusion Enfuvirtide FUZEON® injection sous-cutanée Empêche l’entrée du génome viral dans la cellule-cible 2 injections par jour Toujours en association, pour les personnes en situation d’échec thérapeutique Effets indésirables : Réactions locales au point d’injection Troubles digestifs Neuropathies périphériques Réactions d’hypersensibilité Peu d’interactions médicamenteuses décrites

Les Antirétroviraux L’Antagoniste du CCR5

Antagoniste du CCR5 Maraviroc CELSENTRI® cp Empêche le virus de pénétrer dans les cellules 2 prises par jour, indiféremment par rapport aux repas Toujours en association, pour les personnes dont les alternatives thérapeutiques sont limitées Effets indésirables : Hypotension orthostatique Infarctus du myocarde Hépatites Métabolisé par le CYP450  interactions médicamenteuses +++

Stratégie thérapeutique Traitement de 1ère intention : 2 INTI + 1 IP potentialisé par le Ritonavir ou 2 INTI + 1 INNTI D’après le rapport 2008 sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, p45

Les Antiviraux actifs sur le virus de la Grippe

Antigrippaux Les molécules : Oseltamivir (TAMIFLU®) voie orale uniquement 2 fois/j pendant 5j Zanamivir (RELENZA®) inhalation par voie orale 2 fois/j pendant 5j (Amantadine MANTADIX® : Antiparkinsonien) Blocage de la propagation du virus sur les cellules saines Contre-indications : hypersensibilité Effets indésirables : Oseltamivir : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales Zanamivir : bronchospasme, œdème facial, urticaire Interactions médicamenteuses : RAS Adaptation posologie Oseltamivir an cas d’insuffisance rénale

Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus

Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Les molécules : Valganciclovir (ROVALCYTE®) per os aux repas Ganciclovir (CYMEVAN®) perf IV Foscarnet (FOSCAVIR®) perf IV Cidofovir (VISTIDE®) perf IV Aciclovir (ZOVIRAX®) per os ou perf IV Valaciclovir (ZELITREX®) per os Famciclovir (ORAVIR®) per os

Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Indications : Valganciclovir et Ganciclovir : infections sévères à CMV chez patients immunodéprimés, prophylaxie en cas de transplantation d’organe, IV stricte, gros troncs veineux Foscarnet : infections graves à CMV chez sidéens, infections herpétiques résistantes à l’Aciclovir Cidofovir : Rétinite à CMV chez sidéens, 2ème intention Aciclovir et Valaciclovir : infections herpétiques (curatif et préventif), prévention douleurs et complications liées au zona Famciclovir : prévention douleurs et complications liées au zona

Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Contre-indications : Valganciclovir et ganciclovir : Hypersensibilité à ces produits ou à l’aciclovir, neutropénie, thrombopénie, grossesse et allaitement, femmes et hommes sans contraception efficace (pendant et 3 mois après traitement) Foscarnet, aciclovir, valaciclovir : hypersensibilité Cidofovir : hypersensibilité, insuffisance rénale, grossesse et allaitement Précautions d’emploi : CYMEVAN® et VISTIDE® : produits dangereux lors de la manipulation (manipulation comme les anticancéreux) Voie injectable : assurer une hydratation suffisante

Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Effets indésirables : Valganciclovir et Ganciclovir : Toxicité hématologique réversible (surveillance hémogramme), troubles neuropsychiques (attention aux antécédents psychiatriques), troubles digestifs (anorexie, nausées et vomissements), réaction locale au point de perfusion, réactions allergiques Foscarnet : néphrotoxicité, troubles électrolytiques (surveillance en part. hypocalcémie), ulcérations génitale (hygiène locale après chaque miction), nausées, vomissements, anémie. Cidofovir : néphrotoxicité, toxicité oculaire, hématologique, fièvre, éruptions cutanées, nausées et vomissements Aciclovir, Valaciclovir et Famciclovir : réactions cutanées, troubles digestifs, troubles rénaux et cristallurie (injection trop rapide ou hydratation insuffisante), troubles neurologiques en cas d’IR (céphalées, confusion)

Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Interactions médicamenteuses : Attention aux médicaments néphrotoxiques (Aciclovir, Cidofovir, Foscarnet) Attention aux médicaments avec toxicité hématologiques ou retardant leur élimination (Ganciclovir et Valganciclovir) Incompatibilités physico-chimiques des formes injectables : Ganciclovir Foscarnet Aciclovir : nombreuses incompatibilités

Les Antiviraux actifs sur les virus des Hépatites

Antiviraux : Hépatite B Les molécules : Adéfovir dipivoxil (HEPSERA®) per os Entecavir (BARACLUDE®) per os Telbivudine (SEBIVO®) per os Lamivudine (ZEFFIX®) per os Indication : Traitement chronique de l’hépatite B compensée Contre-indications : Hypersensibilité Précautions d’emploi : Bilans hépatiques et rénaux fréquents Adaptation en cas d’insuffisance rénale Peu d’interactions (pas de métabolisme par les CYP450) Attention aux médicaments altérant la fonction rénale

Antiviraux : Hépatite B Effets indésirables : Adéfovir et Entecavir : Troubles rénaux et hépatiques (aggravation hépatite) Troubles digestifs Acidose lactique parfois fatale Telbivudine : Augmentation des CPK Fatigue, céphalées, troubles digestifs, augmentation enzymes hépatiques Douleurs musculaires et articulaires Exacerbations aiguës sévères de l’hépatite B si interruption du traitement

Antiviraux : Hépatite C Ribavirine (REBETOL®, COPEGUS®) per os Indication : Hépatite C chronique, toujours en association à l’interféron alpha Posologie en fonction du poids Administration : 2 prises par jour aux repas Contre-indications : Hypersensibilité Grossesse, allaitement et absence de contraception efficace  Signature d’un Accord de Soins et de Contraception Troubles psychiatriques, cardio-vasculaires, hépatiques, hématologiques Maladies auto-immunes Insuffisance rénale sévère 41

Antiviraux : Hépatite C Effets indésirables : Anémie hémolytique Prurit Troubles digestifs Toux Hyperuricémie Interactions médicamenteuses : Surveiller l’association avec Zidovudine et Stavudine Déconseillées : Didanosine et Azathioprine

Les antifongiques

Les antifongiques Action sur les champignons Multiplication des risques d’infections opportunistes chez les patients immunodéprimés (SIDA, immunosupppresseurs, chimiothérapies…)  Augmentation de la consommation des antifongiques Peu de molécules disponibles Infections principales : Aspergilloses Candidoses Cryptococcoses Dermatophytoses (maladies de la peau ou des phanères) Difficulté des prélèvements et de la recherche du champignon Existence de résistances  antifongigramme

Les antifongiques 3 catégories en fonction du schéma d’utilisation thérapeutique : Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses profondes (Amphotéricine B, Dérivés azolés, Caspofungine, Flucytosine) Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses superficielles (Griséofulvine, Terbinafine) Antifongiques à action topique actifs sur les mycoses superficielles (Polyéniques, Dérivés azolés, Terbinafine…)

Antifongiques polyéniques Les molécules : Amphotéricine B FUNGIZONE® suspension buvable, gélule (en dehors des repas) et perf IV AMBISONE® perf IV ABELCET® perf IV Nystatine MYCOSTATINE® suspension buvable, cpé Indications : Voie orale : limitée aux candidoses buccales et digestives car ces molécules ne sont pratiquement pas absorbées Voie injectable : mycoses systémiques (aspergillose, candidose, cryptococcose), leishmanioses 1 perfusion par jour AMBISOME® en cas d’altération de la fonction rénale

Antifongiques polyéniques Contre-indications : Hypersensibilité Insuffisance rénale chronique (FUNGIZONE®) Effets indésirables : Pendant la perfusion : fièvre, frissons, nausées, vomissements, troubles tensionnels  Perfusion lente éventuellement précédée de prémédication (paracétamol…) Néphrotoxicité dose dépendante (moindre avec les formes liposomales) avec hypokaliémie  hydratation importante Toxicité hématologique sur le long terme (anémie) Thrombophlébite

Antifongiques polyéniques Précautions : Suivi de la fonction rénale, NFS et ionogramme sanguin Formes injectables avec conservation au réfrigérateur (coût +++) Interactions médicamenteuses : Attention médicaments donnant torsades de pointes (hypokaliémie) Attention médicaments néphrotoxiques (aminosides, immunosuppresseurs…) Compatibilité physico-chimique uniquement avec les solutions glucosées

Flucytosine (5FC) ANCOTIL® cpé et perf IV Toujours en association (résistances), le plus souvent avec l’Amphotéricine B Indications : Candidoses, Cryptococcoses, certaines formes d’Aspergillose Contre-indications : Hypersensibilité Déconseillée pendant la grossesse

Flucytosine (5FC) Effets indésirables : Interactions médicamenteuses : Toxicité hématologique +++  surveillance de l’hémogramme Troubles digestifs : nausées diarrhées, vomissements Augmentation des transaminases Interactions médicamenteuses : Zidovudine (Toxicité hématologique) Anticancéreux Association synergique avec Amphotéricine B

Caspofungine CANCIDAS® perf IV d’1 h environ (pas d’absorption par vo) Conservation au réfrigérateur (coût +++) Indications : Candidoses invasives Aspergilloses invasives Traitement empirique des infections fongiques présumées chez les patients neutropéniques fébriles Posologie : 1ère dose de 70 mg puis 50 mg/j en une seule administration sauf patients > 80 kg (70 mg) Diminution en cas d’insuffisance hépatique

Caspofungine Contre-indications : Hypersensibilité Effets indésirables : Bonne tolérance Elévation transitoire des enzymes hépatiques (transaminases…) Fièvre, céphalées, nausées et vomissements Interactions médicamenteuses : Ciclosporine, Tacrolimus Inducteurs enzymatiques (Rifampicine…)  augmentation de la dose d’entretien à 70 mg/j Incompatibilité avec les solution glucosées. Ne diluer que dans du NaCl ou du Ringer lactate

Antifongiques azolés Les molécules : Fluconazole (TRIFLUCAN®) per os et perf IV Itraconazole (SPORANOX®) per os (solution buvable hors des repas, à garder dans la bouche 20s ; gélule après un repas) Voriconazole (VFEND®) per os (hors des repas) et perf IV Kétoconazole (NIZORAL®) per os (aux repas) Posaconazole (NOXAFIL®) per os (au cours ou après un repas) Miconazole (DAKTARIN®, LORAMYC®) formes orales à action locale

Antifongiques azolés Indications : Fluconazole : Candidoses, Cryptococcoses (antifongique de 1ère intention) Voriconazole : Candidoses invasives résistantes au Fluconazole, Aspergilloses invasives (antifongique de 2ème intention), autres infections fongiques Itraconazole : Candidoses orales ou œsophagiennes, Aspergilloses invasives (antifongique de 2ème intention), autres infections fongiques Posaconazole : infections résistantes aux autres antifongiques (Aspergilloses) Kétoconazole : Mycoses systémiques et cutanéo-muqueuses Miconazole : candidoses buccales

Antifongiques azolés Contre-indications : Effets indésirables : Hypersensibilité Effets indésirables : Troubles digestifs bénins Rash cutané de type allergique Augmentation réversible des transaminases Troubles de la vision (perception des couleurs) avec le Voriconazole Hépatotoxicité et troubles endocriniens (impuissance, gynécomastie…) avec le Kétoconazole

Antifongiques azolés Interactions médicamenteuses : inhibiteurs enzymatiques Nombreuses interactions Contre indiquées : médicaments donnant torsades de pointe (Cisapride, Pimozide), certains médicaments à marge thérapeutique étroite (Voriconazole et anticonvulsivants inducteurs, dérivés de l’ergot de seigle…) Anticoagulants oraux, hypoglycémiants oraux, immunosuppresseurs, INNTI …  surveillance effets indésirables pour adapter posologie ou arrêter le traitement Absorption en pH acide  interaction avec les médicaments augmentant le pH gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, Didanosine…)

Griséofulvine GRISEFULINE® per os à prendre aux repas Indications : lors résistance traitement par voie locale Onychomycoses Dermatophytoses Contre-indications : Hypersensibilité Lupus Erythémateux Disséminé Grossesse (tératogène chez l’animal) Eviter l’exposition au soleil et aux UV Effets indésirables : Troubles hépatiques, céphalées, troubles digestifs Interactions médicamenteuses : Alcool (effet antabuse), contraceptifs oraux (associations déconseillées)

Terbinafine LAMISIL® per os au cours des repas Indications : Onychomycoses Dermatophytoses Candidoses cutanées Contre-indications : Hypersensibilité Insuffisance hépatique ou rénale sévère Effets indésirables : Troubles hépatiques, hématologiques et réactions cutanées sévères