Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris ANALYSE D'ESSAI THERAPEUTIQUE Pr E. Autret-Leca Pharmacologie CHRU Tours

Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Etudes randomisées Principes Méthodologiques incontournables 1) Comparaison ( = contrôlé) entre - un groupe recevant le traitement à l'étude - un groupe ne le recevant pas (groupe témoin) *absence de traitement *séries antérieures (comparaisons "historiques"). *placebo *médicament de référence : plus de malades qu'avec placebo (différence plus petite) 2) Comparaison de groupes comparables = jugement de causalité inclusion : tirage au sort (randomisation) +/-stratification pendant la durée de l'étude : double aveugle

Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Etudes randomisées - Méthodologie Justification de l'étude Objectifmédicalement "intéressant" clairement formulé précis si possible limité à une seule question. Méthodologie - attribution des traitements par tirage au sort modalités et moment - double aveugle ou lecture "aveugle" - type d'essai * groupes parallèles * cross-over (malade est son propre témoin) TAS : ordre d'administration des médicaments comparés * séquentiel : patients appariés par paires sur critères pronostiques. TAS se fait dans la paire.

Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Etudes randomisées - Méthodologie Critères d'inclusion précis et non ambigus groupe homogène tout en restant représentatif. Critères d'exclusion précis sur malades, pathologie, traitements associés Critère de jugement principal *unique et cliniquement pertinent *qualitatif ou quantitatif ou courbe de "survie" *objectif (mesurable) *direct (pas critère intermédiaire, de substitution) *critères accessoires majorent "la chance" de trouver une différence significative *outil de mesure adapté à la pathologie, fiable, reproductible, admis de tous, etc... Recueil des événements indésirables Conduite à tenir envisagée avant début d'étude non-respects de protocole (inclus à tort, non compliants etc…) perdus de vue

Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Etudes randomisées - Méthodologie Nombre de sujets nécessaires calculé avant de décider l'essai en fonction de *différence espérée *fréquence ou moyenne de l'évènement et sa variance *risque alpha *risque bêta (puissance) Analyse statistique des résultats discutée et prévue au moment de la rédaction du protocole

Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Etudes randomisées - Analyse Aveugle levé et analyse de l'essai une fois tous les sujets inclus et évalués. Décrire caractéristiques des inclus Décrire et préciser moment et motifs des : * écarts au protocole, inclus à tort, perdus de vue * avant la levée d'aveugle Tous les sujets randomisés pris en compte = analyse en "intention de traitement" "perdus de vue" (on ignore le critère d'évaluation) ne peuvent être pris en compte dans l'analyse hypothèse du biais maximum Analyses intermédiaires

Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris Etudes randomisées - Analyse Comparabilité des groupes à l'inclusion * si non (facteur pronostic), différence observée ne pourra plus être attribuée aux seuls traitements comparés * si oui, existe-t-il une différence sur le critère de jugement principal Comparabilité des groupes pour critère principal - Mise en évidence d'une différence * significative si p < 5% = < 5% = < 5% chances de conclure à une différence qui en réalité n'existe pas = on peut exclure l'équivalence des traitements avec un risque d'erreur de 5% * la différence est-elle due aux traitements comparés (jugement de causalité) ? oui si randomisé, en double aveugle, ITT * la différence est-elle cliniquement pertinente ? - Absence de différence (p > 0,05) due : - absence vraie de différence - manque de puissance : à calculer Analyse en sous groupes = Patients "isolés" a posteriori - ne permet pas un jugement de causalité - incite à refaire un essai chez ces patients