Contrôle de la prise alimentaire et obésité

Comment définit-on l’obésité? Indice de masse corporelle (Body Mass Index: BMI), adopté par l’OMS IMC = poids (kg) / taille2 (m2) Corpulence normale: IMC: de 18,5 à 24,9 Surcharge pondérale: IMC: de 25 à 29,9 Obésité modérée: IMC: de 30 à 34,5 Obésité sévère: IMC: de 35 à 39,9 Obésité très sévère: IMC >40

BMI > 30 En 2004: 30 % des américains sont obèses (IMC > 30)

(Personnes de 15 ans et plus) En France (Personnes de 15 ans et plus) 14,45 millions 5,39 millions

1 milliard de personnes en surcharge pondérale Dans le Monde En 2004 300 millions d’obèses 1 milliard de personnes en surcharge pondérale (Les américains contribuent pour environ 100 millions des obèses) L’OMS a qualifié l’obésité d’épidémie non contagieuse et parle même de « Globésité »

Evolution du poids corporel sur 8 ans (kg) Pour 90% de la population 20,8 kg Médiane 6,3 kg Evolution du poids corporel sur 8 ans (kg) -20 20 40 60 Proportion Etude longitudinale sur 8 ans

90 % des américains adultes grossissent de moins de 2,6 kg par an En admettant: une croissance pondérale régulière 1 kg de masse corporelle représente le stockage de 7000 kcal l’efficacité de stockage de l’énergie ingérée est de l’ordre de 50% quelle est l’excédent journalier d’énergie ingérée? Comparer : à la ration classique d’un sédentaire: 2000 à 2500 kcal/jour à l’énergie apportée par un Hamburger typique: 670 kcal Et aux dépenses énergétiques correspondant à quelques activités: Position assise (en regardant la télévision) 84 kcal/h Position assise (en ayant une conversation) 126 kcal/h Marche (3 km/h) 240 kcal/h

Régulation à long terme Régulation à court terme Régulation de la prise alimentaire Lipostat hypothalamique CVD Régulation à long terme Poids corporel Leptine X Insuline Régulation à court terme Repas Mécanique Chimique Humoral

Théorie lipostatique On maintient constante une réserve adipeuse La fréquence et les horaires des repas peuvent être librement adaptés (disponibilité de la nourriture, cycle jour nuit, habitudes…) La taille des repas doit être ajustée en fonction des besoins

Réflexe de satiété Rétro-contrôles V positifs VII IX X Rétro-contrôles Méca, Temp Cavité orale V Rétro-contrôles positifs Goût Palais Goût Langue VII Méca Pharynx IX Méca Larynx Gastrine Ghréline Méca Oesophage X GRP CVD Chem Sécrétine CCK Méca, Chem GIP Motiline GLP-1 GLP-2 Oxyntomoduline Neurotensine PYY3-36 Méca, Chem Méca, Chem Rétro-contrôles négatifs GLP-1 Oxyntomoduline PYY3-36

Arrivée de la nourriture dans l’intestin

Facteurs génétiques ou environnementaux ?

Deux modèles génétiques d’obésité: Les souris ob et les souris agouti Souris ob/ob Découverte de la leptine Souris Agouti Traitement par la leptine des souris ob/ob Efficace

Souris normales SC

Traitements par la Leptine dans deux modèles de souris obèses ICV (ng/hr) P 5 50 Obésité polygénique (New Zeland Obese) Obésité monogénique (Agouti: Ay)

La part des graisses dans l’alimentation % de l’énergie de la ration alimentaire sous forme de graisses prévalence de la surcharge pondérale

Arguments La part des graisses dans l’alimentation Densité énergétique des graisses (38 kJ/g) densité énergétique des sucres et protéines (17 kJ/g) Graisses  meilleure palatabilité Sucres  une plus forte thermogenèse que les graisses Des travaux des années 1980 indiquent que l’apport en sucres et non en graisses est régulé

Souris normales nourries ad libitum La part des graisses dans l’alimentation Souris normales nourries ad libitum Témoin Riche en graisses

Traitement à la leptine sur des modèles de souris rendues obèses par une alimentation riche en graisses Témoin Témoin Témoin

Lipostat hypothalamique Hypothalamus Prise alimentaire Anorexie 3 V Agouti : un récepteur non fonctionnel en aval des neurones POMC/CART ARC - NPY AgRP POMC CART db/db : Récepteur à la Leptine non fonctionnel - + Nombreux syndromes d’obésité : Hyperleptinémie mais résistance à la leptine ob/ob : Leptine non fonctionnelle Leptine

La part des sucres dans l’alimentation

Boissons sucrées prises en dehors des repas - 200 kCal - 150 kCal

Fig. 1. Xu-5-P is the signal for the coordinated control of lipogenesis. Feeding carbohydrate causes levels of liver glucose, Glc-6-P, and Fru-6-P to rise. Elevation of [Fru-6-P] leads to elevation of [Xu-5-P] in reactions catalyzed by the near-equilibrium isomerases of the nonoxidative portion of the hexose monophosphate pathway. The elevation of [Xu-5-P] is the coordinating signal that both acutely activates PFK in glycolysis and promotes the action of the transcription factor ChREBP to increase transcription of the genes for the enzymes of lipogenesis, the hexose monophosphate shunt, and glycolysis, all of which are required for the de novo synthesis of fat. The figure depicts the increase in enzyme transcription caused by the carbohydrate response element binding protein, ChREBP, in green dashed lines. Stimulation of the Fru-2,6-kinase reaction by protein phosphatase 2A (PP2A) and its stimulation by Xu-5-P are by indicated green dotted lines. Metabolic reactions are indicated by solid black lines. Those reactions that are reversible in vivo are indicated with double arrows, and those catalyzing unidirectional reactions have only a single arrowhead. [ATP][ADP][Pi] represents the free cytosolic phosphorylation potential catalyzed by the combined glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) and 3-phosphoglycerate kinase reactions, and [AMP] represents the free cytosolic value catalyzed by the myokinase reaction. The names and EC numbers of the enzymes in green are given in the text. Inhibitions by AMP-stimulated protein kinase and cAMP-stimulated protein kinase are indicted by red dotted lines.

Hepatic fructose metabolism: A highly lipogenic pathway. Figure 2 Hepatic fructose metabolism: A highly lipogenic pathway. Fructose is readily absorbed from the diet and rapidly metabolized principally in the liver. Fructose can provide carbon atoms for both the glycerol and the acyl portions of triglyceride. Fructose is thus a highly efficient inducer of de novo lipogenesis. High concentrations of fructose can serve as a relatively unregulated source of acetyl CoA. In contrast to glucose, dietary fructose does NOT stimulate insulin or leptin (which are both important regulators of energy intake and body adiposity). Stimulated triglyceride synthesis is likely to lead to hepatic accumulation of triglyceride, which has been shown to reduce hepatic insulin sensitivity, as well as increased formation of VLDL particles due to higher substrate availability, increased apoB stability, and higher MTP, the critical factor in VLDL assembly.

Voies de recherche pour un traitement médicalisé de l’obésité Chirurgie gastrique (ballonnet, court-circuit gastro-intestinal…) Mimétiques des signaux de satiété d’origine gastro-instestinale Mimétiques de la signalisation par POMC (à action sélective sur les récepteurs aux mélanocortines de type 4) Bloqueur de la voie des endocannabinoïdes (récepteur CBI) (Rimonabant) Inhibiteur d’angiogenèse