SYSTEMES REGULATEURS DE L’HEMOSTASE Christophe Zawadzki Institut d’Hématologie –Transfusion, CHRU de Lille Cours P2 Séminaire n°3 « Hémostase physiologique » 20 octobre 2011

Role des systèmes régulateurs de l’hémostase Lesquels? Dans l’hémostase primaire: aucun Dans la coagulation: Antithrombine (AT) Système protéine C et protéine S (PC et PS) Tissue factor Pathway Inhibitor (TFPI) Dans la fibrinolyse: 2 antiplasmine, inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI) >> cf cours Dr Annabelle Dupont Rôle AT, PC et PS? Limiter l’activation de la coagulation (fibrinoformation) au seul site de la lésion vasculaire pour éviter sa dissémination Leur déficit:  risque thrombotique veineux (thrombophilie)

La cascade de la coagulation VOIE EXTRINSEQUE VOIE INTRINSEQUE VII surface Contact KHPM TFPI Ca2+ lésion tissulaire FT XII XIIa VIIa PK FT: facteur tissulaire II: prothrombine IIa: thrombine Fg: fibrinogène PK: prékallicréine KHPM: kininogène haut poids moléculaire AT: antithrombine TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor PC: protéine C PS: protéine S PL: phospholipides PC-PS XI XIa IX IXa VIIIa PC-PS AT Ca2+ X Xa HBPM Va Ca2+ PL AT XIII héparine II IIa Ca2+ XIIIa Fg fibrine fibrine insoluble

Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) Inhibiteur de sérine protéase de type Kunitz Il est l’inhibiteur du facteur tissulaire (FT) au sein du complexe TFPI-FT-FVIIa-FXa Est donc un régulateur de l’initiation de la coagulation Egalement inhibiteur de la prolifération et la migration cellulaire Rôle plutôt protecteur dans l’athérosclérose Pas de rôle clair en thrombose veineuse Pas de déficit constitutionnel connu >> ne fait donc pas partie du bilan de thrombophilie

Antithrombine = Serpine (Serine Protease Inhibitor) Neutralise surtout facteur IIa (thrombine) et Xa mais aussi VIIa, IXa, XIa, XIIa, kallicréine Effet inhibiteur x2000 en présence d'héparine 2 domaines importants: Site actif ( liaison aux protéases) = ARG393 - SER394 Site de liaison à l'héparine = AA 41 à 49 et AA107 à 156 Synthèse hépatique héparine

Système des protéines C et S Une enzyme (sérine protéase) : Protéine C Un cofacteur: Protéine S 2 récepteurs membranaires: Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor) Le complexe PC-PS inhibe les FVa et FVIIIa par protéolyse PC et PS = glycoprotéines plasmatiques synthétisées par le foie en présence de vitamine K Protéine S = liée à 60% à la C4bBP, les 40% restant libres sont actifs

domaine sérine protéase Protéine C domaine sérine protéase COOH H2N EGF1 EGF2 pro-peptide segment aromatique peptide signal domaine Gla boucle sensible à la thrombine domaine SHBG (Sex Hormone Binding Globulin-like Domain) H2N EGF1 EGF2 EGF3 EGF4 COOH Protéine S EGF= Epidermal Growth Factor

facteur VIII activé facteur V activé Protéine S C4b Binding Protein Protéine C activée thrombine Protéine C thrombomoduline EPCR Ca2+ phospholipides facteur VIII activé cellule endothéliale facteur V activé EPCR = Endothelial Protein C Receptor

Adaptation d’après Roberts, Anesthesiology, 2004 L ’endothélium Est physiologiquement « anticoagulant » Riche en glycoaminoglycannes (GAG): AT et TFPI Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor): activation PC PC EPCR GAG TFPI IIa Xa TF VIIa Adaptation d’après Roberts, Anesthesiology, 2004

Variations des taux d’antithrombine, protéines C et S Diminuée modérément sous héparine et pendant la grossesse  Plus basse à la naissance, se normalise à 1 an Protéine C: N: 70 à 140% Effondrée sous AVK (donc ininterprétable) Plus basse à la naissance, se normalise vers 15 ans Protéine S: N: 70 à 120% chez homme et femme ménopausée N: 60 à 120% chez femme non ménopausée Plus basse à la naissance, se normalise à 6 mois Diminuée sous oestro-progestatifs et inflammation (C4bBP)

Déficit en antithrombine A l’origine d’accidents thrombotiques veineux Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II) Déficits acquis (plus fréquents): Ins hépatique, syndrome néphrotique, thromboses étendues et CIVD Héparines, oestro-progestatifs, L-asparaginase

Déficit en protéine C A l’origine d’accidents thrombotiques veineux Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II) Déficits acquis (plus fréquents): Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses étendues et CIVD AVK

Déficit en protéine S A l’origine d’accidents thrombotiques veineux Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II) Déficits acquis (plus fréquents): Grossesse ++ Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses étendues et CIVD AVK, oestro-progestatifs, trait. hormonaux susbtitutifs de la ménopause, L-asparaginase Syndrome inflammatoire