TRAITEMENT DE LHÉPATITE C TRAITEMENT DE LHÉPATITE C Patrick Marcellin

POURQUOI TRAITER?

Réponse Virologique Prolongée (RVP) = guérison 293 malades traités par IFN, IFN+RBV ou IFN PEG+RBV RVP = ARN VHC - avec technique très sensible (TMA) Suivi moyen = 5 ans (jusquà 14 ans) ALT normales = 95% ARN VHC non détectable dans le sérum = 100% ARN VHC non détectable dans le foie = 99% ARN VHC non détectable dans les lymphocytes = 100% Marcellin et al. Liver 1994 Marcellin et al. Ann Intern med 1997 Maylin et al. Gastroenterology 2008

Fibrose Portale Lobulaire Périportale 80 répondeurs; 1-8 ans après traitement Marcellin et al. Annals of Intern Med 1997 RVP Associée à une Régression de la Fibrose Maylin et al. Gastroenterology % 27% 14% 103 répondeurs; 1-14 ans après traitement Stabilité Amélioration Aggravation

RÉVERSIBILITÉ DE LA CIRRHOSE? F4F3F2F1P RVP+ n=24 54%25%13%8% <.01 RVP- n=31 84%13%3%0 55 cirrhotiques avec 2 PBH à 4 ans dintervalle (1-17) Maylin et al. Gastroenterology 2008

DIMINUTION DES COMPLICATIONS? 286 malades F3/F4 suivis 1-18 ans RVP + RVP - p (n=99) (n=187) Hemorragie 1%7%0,02 Ascite5%19%0,001 CHC6%19%0,002 TH05%0,01 Mortalité3%10%0,03 Cardoso et al. J Hepatol in press

INCIDENCE CUMULÉE DES COMPLICATIONS Patients à risque

INCIDENCE CUMULÉE DU CHC Patients à risque

COMMENT PRÉDIRE LA RÉPONSE?

Comment prédire la réponse: - Avant le traitement - Pendant le traitement

Hôte o o Ethnie o o Age o o Sexe o o Cirrhose o o Alcool o o Observance o o Insulino-Résistance Virus o o Génotype o o Charge Virale Prédiction de la Réponse au Traitement

Insulino-Résistance et Réponse au TX Romero-Gomez, Gastroenterology 2005 RVP (%) 60% 40% 20% 113 Patients, Génotype 1, IFN PEG + RBV 48 S

1.8 HCV RNA < HCV RNA HOMA – IR HCV RNA LEVEL ET IR HCV RNA Moucari et al. Gastroenterology 2008Moucari et al. GUT 2009

Comment prédire la réponse: - Avant le traitement - Pendant le traitement

Oui 65% RVP VPP = 65% Non 3% Réponse virologique prolongée selon la réponse précoce (12 semaines) Diminution 2 log VPN = 97% Réponse précoce Fried et al. NEJM 2002

96% 97% 0% 20% 40% 60% 80% 100% RVP (%) VPN de < 2 log à S12 Valeur prédictive de lARN VHC à S4 et S12 N = 400 (naifs et non répondeurs) Martinot et al. Antiviral Therapy 2009 VPP de ARN VHC Négatif (TMA) à S4

COMMENT TRAITER?

Seuil de détection semaines ARN VHC ADAPTER LA DURÉE DU TRAITEMENT Leffet « accordéon » Répondeurs rapides Répondeurs lents Durée de négativité Marcellin et al. J Hepatol 2007

n = 1463 RVR: < ARN VHC - à S4 RVR 79 % 85 % 0% 20% 40% 60% 80% 100% 16 semaines 24 semaines Pas de RVR 26 % 45 % 0% 20% 40% 60% 80% 100% 16 semaines 24 semaines p = 0,001 Shiffman et al NEJM 2007 Génotype 2/3: 16S vs 24S RVP

Traitement G2 et G s ? Patients « faciles » à traiter charge virale basse, RVR 48 s ? Patients « difficiles » à traiter charge virale élevée, sans RVR La décision dépend de la tolérance

Génotype 1 : 24 semaines ? Zeuzem et al. J Hepatol 2006 Patients G1 Avec charge virale basse Ayant reçu 24 S de TX 89% 25% 17% 0% 20% 40% 60% 80% 100% RVP S4S12S24 ARN VHC -

Traitement G1 24 s ? Patients « faciles » à traiter Charge virale basse et RVR à S4 72 s ? Patients « difficiles » à traiter Charge virale détectable S12 - La décision dépend de la tolérance

TRAITEMENT DES NON REPONDEURS

REPEAT: Retraitement des Non-Répondeurs Randomization (105 centres, 2:1:1:2, n=950) Study weeks R Follow-up 360 µg plus RBV 1000/1200 mg PEG IFN a2a 180 µg Follow-up 360 µg plus RBV 1000/1200 mg 180 µg Follow-up plus RBV 1000/1200 mg Follow-up plus RBV 1000/1200 mg A B D PEG IFN a2a 180 µg PEG IFN a2a 180 µg C R Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009

Repeat: la durée est plus importante que linduction 10% 16% 8% 13% 63/47349/46974/47338/469 Induction Pas dinduction 72 S 48 S p=0.92 p= Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med RVP (%) 10

ARN VHC Négatif à S12 Prédictif de la RVP chez le NR S12 57% 35% 4% 72 S 48 S RVP ARN - ARN + RVP Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med S 48 S

Diminution significative des ALAT, de lARN VHC et de lactivité histologique (p<0.0001) Shiffman et al. NEJM 2009 Traitement dentretien ? Létude "HALT-C" (IFN PEG a2a, 90) 14% 3% 28% 7% 0% 10% 20% 30% 40% Traitement n=517 13% 3% 32% 5% Controle N=533 % MortDecomp.CHCAggravation de fibrose.

PERSPECTIVES

PERSPECTIVES: - - Mieux prévoir la réponse et adapter le traitement - Les nouvelles molécules

Asselah et al. GUT 2008 Prédiction de la RVP par lexpression des gènes intra-hépatique Transcriptome Meilleur modèle sélectionné : IFI27 et CXCL9 Performance: 78 % (54/69)

Répondeurs N=500 Non répondeurs N=500 P-value domaines associés à la RVP Chromosomes Prédiction de la RVP par létude du Génome Ge et al. Nature 2009

RVP en fonction du polymorphisme T/C et de lethnie

- - Le polymorphisme C/T (chromosome 19) associé à la RVP C/C : 80% T/T : 25% - - La plus grande fréquence de T/T chez les africains pourrait expliquer leur moins bonne réponse - - Mécanismes impliqués? Domaine proche du gène IL28 codant pour lIFN lambda 3 Prédiction de la RVP par le polymorphisme génétique

ANTI-PROTEASES ET ANTI-POLYMERASES CibleMoléculePhase ProteaseTelaprevir/VX-950 (Vertex/J&J) Phase III Boceprevir/SCH (SP) Phase III Protease R7227/ITMN-191 (Roche/InterMune) Phase II TMC (Tibotec/Medivir) Phase II Polymerase R1626 (Roche) Phase II (Nucleoside) R7128/PSI-6130 (Roche/Pharmasset) Phase II PolymeraseA (Abbott) Phase II (non-nuc)BILB 1941 (Böhringer-Ingelheim) Phase II GS 9190 (Gilead) Phase II VCH 759 (VircoChem) Phase I

Telaprevir + IFN PEG + Ribavirine Study Time (in Days) Limit of Quantitation Limit of Detection

Semaines 48 0 Placebo + IFN PEG a2a + RBV TVR IFN PEG a2a RBV TVR IFN PEG a2a RBV Na ifs G1, n= IFN PEG a2a + RBV TVR IFN PEG a2a 4 TELAPREVIR + IFN PEG + RBV

*

TELAPREVIR + IFN PEG + RBV en fonction de la fréquence (2 ou 3/jour) et du type dIFN PEG q8h; alfa-2aq8h; alfa-2bq12h; alfa-2aq12h; alfa-2b n/N = Marcellin et al. AASLD 2009

Perspectives -Trithérapie avec Telaprevir ou Boceprevir en : : 70-80% de RVP semaines - Bithérapie anti-protéase + anti-polymérase sans IFN ni ribavirine ?

ANTI-PROTEASE + ANTI-POLYMERASE Inform 1 RG RG 7227 Jours Mediane Log 10 HCV RNA (IU/mL) NRs Naifs 25% ARN VHC - Fin de TX 63% NRs Naifs Gane et al. EASL 2009

BITHERAPIE ANTI-PROT + ANTI-POL vs TRITHERAPIE TELAPREVIR + IFN + RBV Jour Median log 10 HCV RNA (IU/mL) 7 Bitherapie) Tritherapie

CONCLUSION 100% de guérison dici 10 ans avec des bithérapies orales courtes et bien tolérées?