Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hépatite E autochtone Jean-Marie Péron Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital Purpan et INSERM U858 TOULOUSE

Introduction Données anciennes : Hépatite d’importation Sujet jeune Formes graves chez la femme enceinte

Introduction Données anciennes : Hépatite d’importation Sujet jeune Formes graves chez la femme enceinte Données épidémiologiques nouvelles : Formes autochtones dans la majorité des cas Zoonose Parfois responsable d’hépatite sévère Formes chroniques chez des patients immunodéprimés

Caractéristiques virologiques 1983 : Observé pour la première fois en microscopie électronique Balayan Intervirology 1983 1989 : Ag spécifique du VHE dans le foie de macaques infectés expérimentalement Krawczynsky J Infect Dis 1989 1990 : Clonage du génome viral ARN monocaténaire de polarité positive d’environ 7200 nucléotides Reyes Science 1990

Epidémiologie : distribution géographique NEVERTHELESS HEPATITIS E IS ESSENTIALLY AN INTERTROPICAL INFECTION. IN THIS AREA HEV IS THE AETIOLOGIC AGENT FOUND IN MORE THAN TWENTY FIVE PERCENT OF NON A B C HEPATITIS

Modalités de transmission Transmission féco-orale : indirecte par ingestion d’eau contaminée par les excréments humains Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA) Transmission verticale materno-fœtale Foetus contaminé par passage transplacentaire au cours du troisième trimestre Khuroo MS, J Viral Hepat. 2009 Zoonose : réservoir animal Porcs, sangliers, cerfs, (Génotypes 3 et 4, asymptomatiques) Transmission possible à l’homme Renou et al. Emerg Infect Dis 2007 Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371

Hépatite E d’importation Génotypes 1, 2, 4 Adolescents et adultes jeunes Incubation de 40 jours Asymptomatique : 50% Manifestations cliniques : 50% Phase prodromique de 3 à 7 jours Phase ictérique de 1 à 2 semaines Hépatites sévères et fulminantes Mortalité de 0,5 à 4% pop générale 10 à 42% femmes enceintes Pas de formes chroniques

VHE dans les selles ALAT VHE dans le foie VHE dans le sang IgG anti-VHE 0 3 4 7 9 semaines contamination

Diagnostic virologique Diagnostic direct Détection du génome viral par « polymerase chain reaction » Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles Détection de l’amplification du génome en temps réel, principalement dans la région ORF2 du génome la plus conservée. 189 bp product Aucune technique de detection temps réelle avec d’autres virus Sensible et spcifique MeT Y Pro P X Hel RdRp 5’NCR ORF 2 ORF 3 An 3’NCR Cap 28 7124 5147 5109 ORF 1 Mansuy J Clin Virol 2009

Diagnostic virologique Diagnostic direct : détection des antigènes Kit ELISA : un peu plus précoce que Ac Pas utilisé en routine Diagnostic indirect : détection des anticorps Précoces (IgM) : Sensibilité : 82 à 90% Spécificité : 99,5 à 100% Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009 Tardifs (IgG) : Sensibilité variable Mansuy J Clin Microbiol 2004 Intérêt de la séroconversion IgA : Pas utilisé en routine peu sensibles pour génotype 3

Hépatite E autochtone Epidémiologie Hépatites fulminantes Formes chroniques chez l’immunodéprimé

Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie 62 patients consécutifs de 2003 à 2007 NS Mansuy J Clin Virol 2009

Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie Transmission Consommation de boissons ou d’aliments particuliers : 1 cas : consommation régulière d’eau d’une rivière 3 cas : consommation de gibier/sanglier Contact directs ou indirects avec animaux (6 cas) 4 cas : contacts directs réguliers (Chevaux, lapins, chiens, chats) 1 cas : nettoyage de poulailler 1 cas : contacts réguliers avec du fumier Voyages (hors Europe) : 2 cas : Inde, Sud-Est asiatique 97% de cas autochtones !!!

Hépatite E dans le sud-ouest Génotypes 55 déterminations possibles Génotype 3 sous-type 3f +++

Hépatite E dans le sud-ouest Voyage en Inde Voyage sud-est asiatique Génotypes 55 déterminations possibles Génotype 3 sous-type 3f +++

Prévalence des IgG anti-VHE dans notre région Chez les donneurs de sang Prévalence de 16,64 % Mansuy JM J Med Virol 2008 Chez les transplantés Prévalence de 13,5 % 14,5% chez les patients transplantés du rein 10,4% chez les patients transplantés du foie Chez les patients avec cirrhose Prévalence de 20 %

Observatoire de l’ANGH C Renou Francophones 2008 15% (8/52 cas) 1 5 1 1 2 1 1 85% (44/52 cas) 1 1 1 12 1 1 2 1 9 10 1 Guyane = 1 cas Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008

Hépatite E autochtones Epidémologie Hépatites fulminantes Formes prolongées chez l’immunodéprimé

Expérience toulousaine : formes fulminantes Mortalité si ECP : 71% Péron J Viral Hepat 2007

Hépatite E autochtone Epidémiologie Hépatites fulminantes Formes prolongées chez l’immunodéprimé

10 mois Chemotherapy Autologus bone marrow transplantation IU 1000 500 HEV RNA negative 1000 HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA 10 mois 500 G-GT 250 ALT 100 AST 29/12/03 23/08/03 28/08/03 01/09/03 25/09/03 22/10/03 18/11/03 24/11/03 18/12/03 26/01/04 05/02/04 11/05/04 25/05/04 28/07/04 02/09/04 Péron J Gastroenterol Hepatol 2006

Patients Entre 01/01/2004 et 31/12/2008, 33 cas d’hépatite aiguë E (854 transplantations au total) Cytolyse hépatique PCR VHE + dans le sérum ou les selles 27 patients ont un suivi > 6 mois Les patients porteurs des virus B,C ou D étaient exclus Kamar NEJM 2008

Résultats : présentation clinique Pas de symptômes : 17/27 (63%) Asthénie, arthralgies, myalgies 1 ictère Pas de fièvre Pas de voyage pendant l’année qui précède le diagnostic Cytolyse 2 X N Examen clinique normal Echographie hépatique normale

Résultats : évolution Hépatite aiguë résolutive Hépatite E chronique Chez 11 patients (41%), disparition de la virémie dans les 6 mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56) Chez 16 patients (59%), persistance de la virémie VHE et d’une élévation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96) Hépatite aiguë résolutive Hépatite E chronique

Résultats : évolution des paramètres virologiques Hépatite résolutive : n = 11 Virémie négative à 1 mois (n=7) ou 3 mois (n=4) Sérologie anti-VHE IgG + au diagnostic : 2 patients (18%) IgG + à 6 mois 5 patients (45,5% de séroconversion) Pas d’Ac chez 36,5% des patients

Résultats : évolution des paramètres virologiques Hépatite chronique : n = 16 Tous virémiques > 6 mois 12 (75 %) toujours virémiques à 22 mois (7-96) 4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplantés du foie Sérologie anti-VHE IgG + au diagnostic : 4 patients (25%) IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de séroconversion) : pas d’Ac chez 43,75% des patients Au dernier suivi : 81,25% de séroconversion

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique Augmentation du score de fibrose Métavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3) 3 patients ont développé une cirrhose : 2 DCD des complications de la cirrhose Kamar Am J Transplant 2008

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique Gérolami NEJM 2008 Haagsma Liver Transplant 2008 Haagsma Liver Transplant 2009 Pischke Liver Transplantation 2009

Hépatite E chez des patients traités pour des hémopathies malignes Depuis 2003, tous les patients suivis en hématologie et présentant une cytolyse inexpliquée Recherche du VHE dans le sang et les selles par PCR et sérologie (Abbott HEV EIA, Laboratoire Abbott, Rungis, France). Hépatite E diagnostiquée chez 6 d’entre eux (Age médian : 46.5 ans). - 1 lymphome anaplasique à grandes cellules - 2 leucémies aiguës myéloïdes - 2 lymphomes du manteau - 1 myélome multiple Fourquet AFEF 2009

1 seul patient avait un ictère, 5 asymptomatiques Elévation majeure des transaminases chez tous les patients : ASAT 504 UI/L (110-2309), ALAT 672 UI/L (261-4273). Ac dirigés contre le VHE n’étaient présents que chez 2/6 patients. Virémie persistante au delà de 6 mois chez 3 patients (186, 270, 360 jours) mais clairance virale à terme chez tous les patients Virus identique chez 2 patients, témoignant d’une transmission nosocomiale. Fourquet AFEF 2009

Hépatite E chez des patients infectés par le VIH-1 6 cas d’hépatite E aiguë ont été diagnostiqués chez 5 hommes et 1 femme. Pic des transaminases (ALAT) de 349 UI/l (55-813 UI/l) et TP moyen de 87% (56-100%) Taux moyen de lymphocytes T CD4+ de 166/mm3 (77-246). Cinq patients recevaient un traitement antirétroviral. La détection des anticorps anti-VHE de type IgG était positive chez seulement 2 des six patients. Il s’agissait dans tous les cas d’hépatite E autochtone. Consommation de viande de porc et de saucisse de foie de porc fumée dans respectivement 1 et 2 cas 2 formes chroniques Colson P AFEF 2009

Conclusion L’hépatite E en France : Est (presque) toujours d’origine autochtone (Génotype 3) Survient chez des personnes d’âge moyen (> 50 ans) et est potentiellement grave (formes fulminantes) Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les patients immunodéprimés Peut évoluer vers une forme chronique avec cirrhose chez des patients immunodéprimés Doit être recherchée en cas de cytolyse même minime chez un patient transplanté Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital Purpan JM Péron C Bureau JP Vinel Service de Néphrologie et Transplantation Hôpital Rangueil N Kamar L Rostaing Service d’Anatomo-Pathologie Hôpital Purpan J Selves Laboratoire de Virologie Hôpital Purpan JM Mansuy J Izopet F Abravanel