Imagerie Nucléaire : Techniques, Applications et Perspectives Journées Jeunes Chercheurs - Aussois 2003 Physique Subatomique et Interfaces Physique - Biologie - Médecine Imagerie Nucléaire : Techniques, Applications et Perspectives L.Ménard Institut de Physique Nucléaire, Orsay Groupe Modélisation Physique Interfaces Biologie, Université PARIS 7

Les Différentes Modalités d’Imagerie Biomédicale Paramètres Applications CT (rayon X) Densité, Z Anatomie, contenu minéral US Impédance acoustique Vitesse/Atténuation Variation de fréquence Anatomie, caractéristiques structurales des tissus, débit sanguin IRM v RMN Concentration 1H Relaxation T1,T2 Diffusion Déplacement chimique Anatomie, débit sanguin, structure et dynamique des tissus, état chimique Radio-imagerie Concentration de radiotraceur Débit/volume sanguin, métabolisme, concentration de récepteurs, progression/suivi thérapeutique, expression génique Imagerie anatomique ( X, Ultrasons, IRMa, ) Imagerie physiologique et métabolique (IRMf, Ultrasons, Imagerie radio-isotopique, Optique) Moléculaire ( Imagerie radio-isotopique, IRM) Au cours des 100 année qui ont suivi la découverte des rayons X par Röntgen, la radiologie a intégré l’utilisation de nombreux types de rayonnement électromagnétique (ultrasons, rayonnement gamma, champs magnétiques etc.) afin d’obtenir de manière non invasive des données qualitatives et quantitatives très précises sur la morphologie et les fonctions d’organes ou de tissus. Actuellement le clinicien ou le chercheur disposent de plusieurs techniques d’imagerie complémentaires qui peuvent être classées en trois grandes familles suivant les informations auxquelles elles permettent d’accéder: l’imagerie anatomique, l’imagerie physiologique/métaboliques et l’imagerie pharmacologie/moléculaire (imagerie à l’échelle moléculaire comme suivi fixation nouvelles molécules thérapeutique, expression gène ou action enzyme) Imagerie X : propriétés d’atténuation des tissus traversés (densité, Z) US: analyse des propriétés d’echos ultrasonore Déplacement chimique : faibles variations de la fréquence de résonance autour de la fréquence libre de Larmor liées à l’environnement atomique ou moléculaire (place dans la molécule) : nature et concentration des espèces biochimiques présents dans un tissus Spectre du 31 P : informations sur la concentration des molécules phosphatées : ATP, ADP (ou marquage au 13 C du glucose cf. Fawzi) IRM de diffusion (technique plus récente 1985) : mouvement de diffusion des molécules d’eau sensible à la structure et à la dynamique des tissus (notamment à l’orientation et au degré de myélinisation des faisceaux de fibres de matière blanche ce qui permet d’étudier les connexions entre les différentes régions cérébrales). Les déphasages aléatoires des aimantations dans des gradients de champs magnétiques, donnent des informations sur le coefficient de diffusion de l’eau. Introduit au début des années 80, les principes fondateurs de l'IRM de diffusion reposent sur le concept selon lequel la diffusion de molécules peut être utilisée pour sonder la structure tissulaire à une échelle bien plus fine que la résolution classiquement utilisée en imagerie (millimètre), l'échelle microscopique. En effet, pendant le temps de diffusion (de l'ordre de 50ms), les molécules se déplacent dans le cerveau sur des distances d'environ 10 µm en moyenne où elles traversent, interagissent ou sont amorties par les nombreux composants tissulaires qui les entourent (membranes cellulaires, fibres, macromolécules). L'étude de leurs déplacements permet alors d'identifier les caractéristiques structurales et l'organisation géométrique des tissus neuronaux qui les entourent ainsi que les modifications de ces caractéristiques selon l'état physiologique ou pathologique. Contrairement à ces trois premières méthodes, qui repose principalement sur la détection des signaux intrinsèques à l’organisme étudié, Radio : traceur spécifique d’une cible biologique. Paramètres biologiques au niveau moléculaire Encore peu d’applications cliniques pour l’optique (beaucoup plus développé pour les petits animaux): Mammographie optique résolue en temps (diffuse light imaging) et autofluorescent spectroscopy On distingue généralement trois grandes familles suivant les informations auxquelles elles permettent d’accéder: l’imagerie anatomique, l’imagerie physiologique/métaboliques et l’imagerie pharmacologie/moléculaire (imagerie à l’échelle moléculaire comme suivi fixation nouvelles molécules thérapeutique, expression gène ou action enzyme)

Imagerie par Résonance Magnétique Principe : Mesure des caractéristiques (amplitude, temps de relaxation) des rayonnements électromagnétiques émis lors de la relaxation de certains noyaux placés en résonance sous l’action de champs magnétiques externes (champ statique + onde radio-fréquence)  Haute résolution spatiale (<1 mm pour IRMa) Technique anatomique de référence Mesure simultanée de nombreux paramètres physiologiques ou métaboliques  Nombreux paramètres accessibles selon le mode d’analyse des signaux IRM mais problème car justement résultats multifactoriels IRM : informations fonctionnelles caractérisant le métabolisme énergétique ou la perfusion sanguine locale (par exemple mesure des changements fonctionnels qui accompagnent l’activité neuronales) Technique BOLD (blood oxygen level dependent) Sensibilité relativement faible ([c]<10-7 mole pour IRMa et [c]<10-6 mole pour IRMf) Temps d’acquisition long (compromis durée acquisition/résolution temporelle pouvant aller de plusieurs minutes à qqs heures), examen inconfortable (bruit, claustrophobie) Coût élevé

Imagerie par Résonance Magnétique : Applications Recherche Activation cérébrale sous stimulation visuelle et auditive (IRM anatomique et fonctionnelle) Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging of the Brain Organisation fonctionnelle du cerveau (études cognitives) Glioblastome (IRM anatomique avec gadolinium) Bilan fonctionnel pré et post-opératoire Functional MRI research center, Columbia university Aide au geste chirurgical (bilan fonctionnel pré-opératoire) Développements anatomiques et fonctionnels cérébraux Clinique Suivi des accidents vasculaires cérébraux (évaluation des dommages ischémiques, pronostique de revascularisation) L’activité neuronale suite à un stimulus est associée à des variations hémodynamiques et métabolique (avec IRM fonctionnelle on mesure l’augmentation du débit sanguin cérébral local en réponse à l’augmentation du métabolisme). Signal complexe relié en partie au volume sanguin, débit sanguin, géométrie des vaisseaux et consommation d’oxygène. Réalisation de cartes d’activation neuronale suite à un stimulus de manière à mieux comprendre le cheminement de l’information et l’organisation cérébral L’IRM fonctionnelle traque les modifications d’aimantation dues à des apports d’oxygène dans les zones actives du cerveau. Études cognitives : ensemble des processus psychiques aboutissant à la connaissance (étude des bases neuronales des processus cognitifs) Simultaneous audio and visual stimulation was applied. The visual stimulation was 8Hz reversing chequerboard (yellow and blue squares) with 30s off, 30s on. The auditory stimulation was a recording of a radio discussion programme, with 45s off, 45s on. TR=3, TE=30ms, flip=90. Analysis was carried out with FEAT (FMRI Expert Analysis Tool). Activation is shown superimposed on a structural scan taken during the same session as the FMRI experiment Développements anatomiques et fonctionnels cérébraux (IRMd +IRMf) cf. jessica + blabla Corréler certains développement fonctionnels comme l’acquisition du language avec des modifications de l'organisation géométrique des tissus neuronaux observés grâce à l’IRMd La diffusion est un processus tridimensionnel et la mobilité moléculaire des tissus n'est pas la même dans toutes les directions de l'espace. Ces différences de diffusion reflètent l'organisation neuronale et peut être exploitée pour cartographier l'orientation spatiale de leur cheminement dans le cerveau. La connaissance du cheminement de ces fibres obtenu par IRM de diffusion, combinée à l'IRM fonctionnelle, ouvre une aire nouvelle à l'étude de la connectivité cérébrale et constitue une des plus importante application de cette technique. Elle constitue également un outil prometteur pour examiner les différents aspects du cerveau au cours de son développement ou de sa maturation et pour caractériser les changements de connexions observés dans certains cas, comme par exemple dans la dyslexie. Des données récentes indiquent que l'IRM de diffusion pourraient être utilisée pour visualiser les changements de la dynamique des tissus associés à une activation neuronale et constitue un complément précieux aux méthodes d'imagerie fonctionnelle classique qui reposent sur des modulations locales du flux sanguin. AVC : IRMf + iRMd permet de localiser la zone ischémiée + RMN permet l’analyse biochimique des tissus ischémiés Une des applications médicales les plus abouties de l’IRMd a portée sur l'ischémie cérébrale. En effet, la diffusion de l'eau diminue de manière significative immédiatement après une lésion ischémique, probablement du fait des changements de perméabilité membranaire ou de gonflement cellulaire. L'évaluation de ces changements par IRM de diffusion, immédiatement permet d'évaluer l'opportunité de traitements à un moment où le tissu cérébral peut encore être sauvé. Également accès à l’information moléculaire en utilisant un traceur exogène (gado qui est traceur de la perfusion sanguine et de la perméabilité vasculaire ou marqueur magnétique) Aire fonctionnelle du language The following example illustrates the potential advantage of functional plus anatomical information for surgical treatment of brain tumors that are located near active areas of brain. A single axial slice is shown in Fig. 3 for a 32 year old male patient before and after resection of a left frontal lobe GBM. Prior to surgery various language and speech tasks were employed to chart functional language areas in the vicinity of the tumor. The left slice shows an area active during extemporaneous speech just posterior and adjacent to the tumor. The right slice shows the same area of brain following the resection. The speech area remains just posterior to the resected tumor bed and the patient experienced no speech deficit following surgery. This example also illustrates a potential challenge for functional imaging. The choices of tasks must be selected based on prior knowledge of functions near the targeted areas. Therefore, a null finding may only mean that the optimal task was not applied.   Diagnostic cancer (cerveau, sein, prostate) Bilan d’extension local et ganglionnaire Suivi évaluation réponse thérapeutique

Imagerie radio-isotopique Principe : suivi de la distribution et de la cinétique de molécules traceuses radiomarquées  TEP Mesures quantitatives et très sensibles ([c]<10-12 moles) Paramètres biologiques au niveau moléculaire Nombreux traceurs disponibles et en développement (imagerie métabolique, pharmacologique et moléculaire) TEMP Possibilité de multimarquage Infrastructure légère  TEP/TEMP Utilisation de rayonnements ionisants Radiochimie complexe TEP Instrumentation lourde et coûteuse

Imagerie radio-isotopique : Applications Recherche Études fondamentales des maladies neurologiques (Alzheimer, Parkinson …) Evaluation de la réponse thérapeutique (18F-FDG TEP) Lymphome avant traitement Lymphome après traitement Évaluation d’un nouveau traceur diagnostique pour la maladie d’Alzheimer (18F-FDDNP TEP) Bilan d’extension métastatique d’un cancer du sein (18F- FDG TEP) Mise en évidence d’une ischémie myocardique à l’aide d’un traceur de la perfusion sanguine (207Tl TEMP) Etudes cognitives (18F-FDG TEP) Développements et caractérisation de nouvelles molécules diagnostiques ou thérapeutiques Organisation fonctionnelle du cerveau Clinique Diagnostic et suivi des accidents cardiovasculaires Maladie neurodégénératives : baisse du métabolisme du glucose, niveau des récepteurs dopaminergiques 18F-FDDNP : traceur se liant aux plaques amyloïdes b séniles et aux faisceaux neurobibrillaires de patients souffrant de la maladie de alzheimer. Fixation du traceur prolongée dans les zones atteintes par la maladie et associées à la mémoire (hippocampe). When Alzheimer’s disease strikes, the memory center is the first location where plaques take root and destroy brain cells, Before UCLA’s discovery, pathologists could make a definitive Alzheimer’s diagnosis only by brain autopsy. As a result, physicians were able to treat Alzheimer’s disease only after the disease has already caused apparent damage to the patient’s memory.Objectif : mettre en évidence la maladie d’Alzheimer (MA) en l’absence de symptômes. Intérêt unique de l’imagerie radio-isotopique pour les études pharmacologiques Ischémie myocardique latérale au thallium Homme de 69 ans, qui présente des douleurs thoraciques depuis 2 à 3 mois. Il a subit un double pontage aorto-coronaire en 1993 sur l'IVA et la coronaire droite. Test de provocation de l'ischémie : Bruce 3 maintenu 2 mn; 99 % FMT; oppression thoracique; sous-décalage de ST de 2 mm de V4 à V6. Ischémie partiellement réversible au niveau du territoire latéral, correspondant au territoire de l'artère circonflexe. Hétérogénéité de perfusion antérieure minime qui ne plaide pas en faveur d'un dysfonctionnement du pontage sur l'IVA. Le territoire postéro-inférieure est normal (pas de dysfonction du pont sur la coronaire droite). Détermination du stade du cancer Thalium : traceur de la perfusion/irriguation sanguine sensible au taux de vascularisation et à l’activité du système ATPase Lymphome (tumeur composé de tissus ganglionnaire). Avant/après chimiothérapie et transplantation de cellule souche : réponse cellulaire manifestée par réduction de l’activité métabolique avant réduction de la masse tumorale Diagnostic cancer, bilan d’extension à distance, récidive Pronostic, suivi et évaluation de la réponse thérapeutique Planification des traitements

Imagerie Nucléaire : Perspectives IRM : développement d’une plus grande gamme d’aimants (bas champs, très haut champs, ouverts) Imagerie nucléaire : amélioration des photodétecteurs et cristaux scintillants Couplage des techniques d’imagerie anatomique et fonctionnelle Mise au point de systèmes de détection spécialisés moins coûteux (g-caméra miniaturisées haute-résolution pour scintimammographie, systèmes TEP dédiés cerveau ou prostate, IRM compact pour l’imagerie interventionnelle ) Optimisation des protocoles de traitement du signal (quantification plus précise) Analyse d’image et aide à la décision informatisée Instrumentation IRM : développement d’une plus grande gamme d’aimants (bas champs, très haut champs, ouverts) Imagerie nucléaire : amélioration des photodétecteurs et cristaux scintillants Couplage des techniques d’imagerie anatomique et fonctionnelle Instrumentation Accélération du rythme de développement de nouveaux médicament grâce à l’amélioration des techniques d’imagerie pour les études in vivo sur les modèles animaux Multiplication des traitements et des interventions effractives minimales guidées par l’image Dépistage précoce, meilleur suivi, thérapie individualisée Médical Chimie Mise au point et validation de nouveaux traceurs, agents de contraste et vecteurs Intégration des techniques de la biologie moléculaire (imagerie de l’expression génique) Cancer gastro-oesophagien (TEP-Scanner X) Medical College of Wisconsin Chimie : l’un des points clefs pour le développement des techniques d’imagerie nucléaire Couplage : améliorer diagnostic, traitement et intervention en cancérologie (localisation pre-chirurgical, pre-thérapie) . Impose notamment la mise au point et la fabrication d’instruments et d’équipement compatibles avec l’IRM. PET-CT : corrections d’attenuation pour améliorer la qualitée (quantification) des images TEP. 56 year old male Patient complained of left scapular pain. Chemotherapy courses performed for primary cancer of unknown origin Post-therapy PET/CT scan reveals gastro-esophageal cancer with distal esophageal 18F-FDG uptake Additional left scapular bone FDG uptake Image courtesy of Medical College of Wisconsin, USA Hauts champ pour améliorer sensibilité et résolution IRMf/IRMd Les IRM à bas champ magnétique (< 0,5 T) représentent aujourd’hui 18 % des appareils d’IRM installés dans le monde Il en existe deux grands types : les appareils d’IRM dits « dédiés » car développés pour le diagnostic par IRM dans certaines localisations anatomiques précises, notamment ostéo-articulaires et des systèmes comportant un aimant ouvert permettant la réalisation d’une gamme étendue d’actes diagnostiques. Du fait de la taille ou de la structure de l’aimant, ces IRM bas champ présentent des avantages théoriques pour les patients : l’accès à l’IRM est notamment plus aisé pour les sujets claustrophobes, anxieux, obèses. La configuration ouverte des aimants facilite également la réalisation d’actes chirurgicaux contrôlés par imagerie. Selon les utilisateurs, il apparaît que sur le plan technique : - les temps d’acquisition des images sont plus longs avec les IRM bas champ d’où un allongement des temps d’examen ; - une maîtrise des ajustements des séquences utilisées est nécessaire pour améliorer la qualité de l’imagerie ; - des contrôles par IRM à champ élevé sont parfois nécessaires en cas de doute diagnostique après examen par IRM bas champ. La fréquence de ces contrôles n’est pas connue avec précision. L’utilisation des IRM bas champ est confrontée à la nécessité de prouver que leur performance diagnostique est satisfaisante. Si la qualité de l’image est évaluée par les membres du groupe de travail comme généralement inférieure à celle des IRM à champ élevé, le lien entre cette qualité d’image et l’efficacité diagnostique réelle est à établir. Ces IRM bas champ présentent, pour les structures de soins, un avantage économique supposé du fait des coûts d’investissement, d’installation et de maintenance réduits par rapport aux IRM à champ magnétique élevé. Au delà de l’instrumentation, l’amélioration des performances des systèmes d’imagerie nucléaire Ces méthodes doivent permettre de déterminer précisément la distribution de radiotraceur dans l'organisme, et ainsi que les paramètres dérivées de cette distribution, qui donnent des informations utiles pour le diagnostic et le suivi thérapeutique des patients. Correction de l'effet de volume partiel en PET et SPECT cf. Juliette, Guillaume Raja diminution significative du délai entre la découverte d’un agent pharmaceutique et sa mise sur le marché Multiplication des traitements et des interventions effractives minimales guidée par l’image : chirurgie radio-guidée (cf. stéphanie) Ablation thermique par ultrason assisté par IRM (carte de température) Beaucoup d’interventions cardiovasculaires se feront sous guidance RM non seulement parce que la RM n’emploie pas de radiations ionisantes mais surtout parce qu’elle apporte une valeur ajoutée, l’imagerie 3D, la caractérisation des plaques et les mesures de flux pour contrôler les résultats… etc».