Les immunosuppresseurs lors des MICI en pratique libérale Maryan Cavicchi, Créteil

Introduction En pratique de ville, la prescription de tous les immunosuppresseurs y compris l’infliximab est possible et même recommandable Il n’est pas facile de respecter les AMM La 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le méthotrexate n’ont pas l’AMM pour les MICI Nécessite donc une bonne information des professionnels de santé et des patients Sous réserve d’une surveillance adaptée Un bémol, les colites aiguës graves

Pourquoi ? Trois grandes circonstances : Limiter la prescription de corticoïdes : corticodépendance, récidives fréquentes, récidive rapide après sevrage en corticoïdes Mettre en rémission ou la favoriser: corticorésistance, maladies fistulisantes ou maladies chroniques actives Maladie dont l’évolution risquerait d’être péjorative : atteinte étendue notamment du grêle, lésions anopérinéales sévères, première poussée grave, risque chirurgical élevé, récidive post-opératoire précoce, terrains particuliers

Lesquels et pour qui ? Maladie de Crohn RCH Mise en rémission : Méthotrexate, Infliximab, Azathioprine (?), 6-MP (?) Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP, Méthotrexate, Infliximab RCH Mise en rémission : Ciclosporine, Infliximab (?) Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP

Quand ? De plus en plus fréquemment et de plus en plus tôt 30-50 % des patients après 3 ans d’évolution de la maladie Validé chez l’enfant dès la première poussée (Markowitz et al., 2000) Etude du GETAID en cours pour l’adulte : introduction de l’azathioprine au décours de la première poussée

Azathioprine – 6-MP Efficacité : Dosage : autour de 70 % (rémission et sevrage corticoïde) une fois la rémission obtenue, 5-10 % de rechute par an Dosage : Azathioprine : 2.5 mg/kg/j 6-MP : 1.5 mg/kg/j Per os, comprimés sécables à 50 mg, générique pour l’azathioprine, en une prise Durée : supérieure à 4 ans (Lemann et al., 2002) Délai d’action : 2-3 mois, on ne parle pas d’échec avant 6 mois

Azathioprine – 6-MP Surveillance : NFS-plaq par semaine le premier mois puis une fois par mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois BH toutes les 2 semaines pendant 1 mois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois Marqueurs : macrocytose, leucopénie, lymphopénie Coprescriptions à prendre en compte 5-ASA : risque théorique de toxicité Allopurinol : augmente la toxicité Infliximab : augmentation des 6-TGN (Roblin et al., 2003) Vaccins vivants contre-indiqués

Effets indésirables et Risques à long terme Problème fréquent : 10-20% Divers : nausées, asthénie, alopécie Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie (5-10 %) Précoce et sévère : déficit en TMPT ? Modérée et n’importe quand Réaction d’hypersensibilité (dans les premières semaines) Pancréas : 3-5 % Dans les 2 premiers mois très rarement sévère Foie 1 % Hépatite cytolytique, HNR, péliose Lymphomes : risque faible, Cesame en cours cancer : pas de risque

Que faire en cas de toxicité ? Asthénie, nausées, phénomènes immunoallergiques : 6-MP Pancréatique Azathioprine et 6-MP interdits Méthotrexate Lanvis ? Hépatique Discutée car la physiopathologie est mal comprise (6MMP ?) Diminution des doses 6-MP possible sous surveillance étroite

Que faire en cas de toxicité ? Hématologique : Arrêt du traitement si GB < 3000, PNN < 1500, plaq < 100 000 si on peut la comprendre, c’est mieux Déficit en TPMT : Azathioprine et 6-MP interdits Polymorphisme TPMT ou pas de dosage : diminution des doses sous surveillance, 6-MP faibles doses

Que faire en cas d’inefficacité ?

Lanvis® 6-thioguanine Intérêt dans les effets indésirables graves de l’azathioprine et du 6-MP (Dubinsky et al., 2001) Dose 20 – 40 mg/j, per os Problème de toxicité hépatique (HNR) dans l’expérience américaine (Dubinsky et al., 2003) Consensus pour ne plus le prescrire (pour le moment ?)

Méthotrexate Dosage : Efficacité : 25 mg/semaine pendant 3 mois ou jusqu’à rémission Puis 15 mg/semaine Efficacité : Crohn: un peu moins bonne que la 6-MP (Feagan et al., 2000) Non recommandé pour la RCH IM dans les études mais biodisponibilité équivalente en SC Durée : inconnue, par analogie avec l’azathioprine Délai d’action : 4-6 semaines Surveillance : NFS-plaq, BH toutes les semaines pendant 1 mois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois

Méthotrexate CI : Coprescriptions à prendre en compte Grossesse, y compris l’homme Insuffisance rénale, respiratoire ou hépatique Coprescriptions à prendre en compte Folates : 5 mg une à deux fois par semaine Toxicité hématologique augmentée par la triméthoprime, les AINS, les pénicillines, la ciclosporine Diminue l’absorption de la phénytoïne (Dihydan®) Vaccins vivants contre-indiqués en particulier fièvre jaune

Effets indésirables Asthénie, nausées, myalgies dans les suites de l’injection Réactions allergiques Toxicité hématologique : peu fréquente Pneumopathies interstitielles (3-11%) : toux chronique, dyspnée Toxicité hépatique : discuté dans le cadre des MICI (essentiellement rapportée en cas de psoriasis sévère)

Que faire en cas de toxicité ? Penser à la supplémentation en acide folique Diminuer les doses de 25 mg à 15 mg/semaine si possible Pas d’efficacité reconnue en dessous La voie orale n’est sans doute pas la solution Arrêter et remplacer

Ciclosporine orale Dosage : 5 mg/kg/j Dans les suites de la voie IV dans le cadre des CAG ou d’emblée dans les formes chroniques actives (?) Efficacité : 75-80 % de mise en rémission des formes graves par voie IV Réponse probablement proche par voie orale Pourcentage élevé de colectomie à distance : 58 % à 7 ans (Campbell et al., 2005) Intérêt de la forme orale dans les colites chroniques actives en cours d’évaluation Orale, en deux prises, Néoral® Durée : 3-6 mois, a priori pas en entretien Délai d’action : quelques jours

Ciclosporine Surveillance CI : insuffisance rénale Créatininémie, magnésémie et cholestérolémie avant traitement Créatininémie, NFS-plaq en cours de traitement Ciclosporinémie discutée mais souhaitable (résiduelle entre 150 et 250 ng/ml) CI : insuffisance rénale Coprescription à prendre en compte Vaccins vivants contre-indiqués Immunosuppresseurs et risque infectieux : Bactrim forte 3/semaine ou Pentacarinat tous les mois Erythromycine, amiodarone, inhibiteurs calciques, pristinamycine : augmentent la concentration sanguine de ciclosporine

Effets indésirables Moins per os que IV Convulsions Insuffisance rénale : dose-dépendante et en général réversible Paresthésies, Tremblements Hypertrichose Gingivite HTA Céphalées Anomalies du bilan hépatique Hyperuricémie

Que faire en cas de toxicité S’assurer de l’absence d’interactions médicamenteuses Diminuer les doses Arrêter

Infliximab Dosage : 5 mg/kg/perfusion Rythme des perfusions Maladie fistulisante ou mise en rémission : S0, S2, S6 Entretien : toutes les 8 semaines IV sur deux heures Durée : inconnue Délai d’action : quelques jours à quelques semaines

Infliximab Surveillance CI Coprescription à prendre en compte Initialement : Dépistage d’une tuberculose active ou latente, Ac antiADN, sérologies des hépatites et VIH Avant chaque perfusion : NFS-plaq, BH, créatininémie, βHCG Ac-antiADN régulièrement CI Grossesse Infection sévère évolutive ou de moins de 3 mois Insuffisance cardiaque moyenne à sévère (classe III et IV de NYHA) Coprescription à prendre en compte Vaccins vivants CI Les immunosuppresseurs pourraient avoir un effet « synergique », en partie parce qu’ils diminuent la formation d’Ac anti-infliximab

Infliximab et tuberculose Recommandations de l’AFSSAPS Interrogatoire IDR (10 UI tuberculine ou 5 UI Tubertest®) RP Tuberculose active : QS Tuberculose latente PIT : virage ou IDR > 5 mm après contact avec une personne infectée Sujets à fort risque de réactivation : passé tuberculeux avant 1970 ou traités insuffisamment, contact avec personne infectée, IDR > 5 mm à distance du BCG (> 10 ans), séquelles tuberculeuses importantes sans certitude de stérilisation

Effets indésirables 6% d’effets indésirables sévères, 0.8 % de décès imputables à l’Infliximab (Colombel et al., 2004) Liés aux Ac anti-infliximab Pendant ou au décours immédiat de la perfusion (4-5 %) : Fièvre, frissons, rash cutané, dyspnée, oppression thoracique, hypotension voire choc Hypersensibilité retardée (2-3 %) : œdème, urticaire, arthralgies, myalgies, céphalées Infections bénignes (8-35 %) ou sévères (3 %) (sepsis grave, tuberculose, histoplasmose, pneumocystose...) Lupus induit : très rare et réversible mais Ac antiADN fréquents (10-25 %) Syndromes de démyélinisation et neuropathies : rares

Modalités pratiques En ambulatoire, GHS dédié Bolus de 200 mg d’HSHC si le patient n’est pas sous immunosuppresseurs Surveillance pendant la perfusion et deux heures après Température, pouls, tension toutes les 30 min

Que faire en cas de toxicité En cas de réaction pendant la perfusion Réaction grave : stop Réaction peu sévère : Arrêter temporairement ou ralentir la perfusion Atarax® 25-50 mg et 40 mg de prednisone per os Reprendre à débit progressivement croissant si disparition des symptômes

Grossesse et Immunosuppresseurs Methotrexate : strictement contre-indiqué chez la femme et chez l’homme, délai de 3 mois après interruption Azathioprine – 6-MP chez la femme: la grossesse est possible mais en discuter avec la patiente La 6-MP chez l’homme : A fait l’objet d’articles contradictoires Etude rétrospective de l’équipe de Present (Francella et al., 2003) Ciclosporine : la grossesse est possible mais il s’agit d’un traitement court, dans une période active de la maladie et le problème ne se pose généralement pas Infliximab : contre-indication en cas de grossesse mais de plus en plus de données récentes laissent penser qu’il n’y a pas de risque particulier

Conclusion L’évolution de la prise en charge des MICI passe indéniablement par une prescription plus large et plus précoce des immunosuppresseurs et à une diminution nette des hospitalisations et donc à une prise en charge accrue en libéral L’amélioration de la qualité de vie des patients qui répondent aux immunosuppresseurs est considérable, contrebalançant les précautions d’usage et la surveillance La connaissance des effets indésirables et de leur gestion ainsi qu’une bonne information et une responsabilisation des patients est essentielle La formation des médecins généralistes m’apparaît également souhaitable dans ce cadre