La Carte d’Identité Génétique

Les Principes complexes mais simples du vivant

Chaque fonction biologique dépend d’un réseau de molécules Protéines Autres substances ou métabolites Petites molécules : Glucides, acide gras, vitamines, acides aminés, ions ... Métaux et minéraux : Alu, Cu, Zn , Fe ,Mg, Ca, Na ....... 100, 1000, 10 000 molécules par réseau

Alzheimer PXT Path 5 APPSW PSEN D5 DRD2 PITPNC1 EDGs PDEs SGPP2 PLA2 PAM PSEN HAS2 autotaxin ADCY2 autotaxin ANGPT2 PKCD IL-8 CD44 D5 GNA12/13 NFĸB1 THEM2 ENPP6 GNAI IĸB PCTP PPARγ ADCY2 GNA12/13 PDGF-B PLD1/2 EDG2 RhoA EDG4 ATP10a EDG7 MGST2 GATA-3 ANXA1 PLA1 ROCK CUBN AGPAT5 sPLA2 CHAT BIN1 ABCA1 MAT2B MTR PLD2 PLD1 CYSLTR1/2 DHFR ACHE mTOR PDGF DGKH SNCA DGKB PLCB1 GRK5 PAP1 GRK2 PPARγ GRM5 PITPNC1

Chaque réseau est robustement régulé Le réseau comporte des molécules activatrices inhibitrices La quantité, donc l’activité, de chaque molécule du réseau s’ajuste selon l’état de la fonction grâce à un système de régulation complexe Cette régulation permet de maintenir la fonction dans un état physiologique

L’état de base du réseau Un état = une proportion relative particulière des molécules L’état de base varie d’un individu à l’autre Ce qui explique la variation phénotypique normale et pathologique Diversité dans la normalité : ex différence de taille, pression artérielle, aptitude .... Diversité dans la pathologie : ex différence symptomatique , de sévérité, âge de début.....

La variation individuelle de l’état de base dépend fortement de De l’orthographe des gènes pour les protéines De l’environnement physico-chimique pour les métabolites

X

Variation Mono génique X 5% de la variation normale et pathologique

Variation Multifactorielle (G1 et G2 et G3 ET E1) ou (G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3) ( G9 et G10 ET E4)

Variation Multifactorielle 95% de la variation normale et pathologique (G1 et G2 et G3 ET E1) ou (G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3) ( G9 et G10 ET E4)

La plupart des maladies rares sont Monogéniques

100 patients atteints d’une maladie commune 3 ont une forme Monogénique Ga ou Gb ou Gc 97 ont une forme Multifactorielle Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk) Le plus souvent polygénique avec environnement (G1 et G2 et G3) ET (E1) OU (G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3) (G9 et G10) ET (E4)

résumé Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité Hérédité : en pratique Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires à cause du OU Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

SNP and genes GENES =SNP Genome sequence ... A C T T T G A ... . A T T T T G A ... Genome sequence =SNP (Single Nucleotide Polymorphism) GENES

Polymorphism Gene Alleles Protein Activity 1 1 1 1 2 1 2 1 1 2 2 1 1 1 1 1 2 1 2 1 Gene 1 2 2 1 2 1 1 2 1 1 2 1 Alleles Protein Activity

Polymorphism One Gene Several Alleles Protein Activity 1 1 1 1 2 1 2 1 1 1 1 1 2 1 2 1 One Gene 1 2 2 1 2 1 1 2 1 1 2 1 Several Alleles Protein Activity

Polymorphism One Gene Alleles Protein Activity 27% 10% 28% 15% 20% 1 1 1 1 27% 10% 2 1 2 1 One Gene 1 2 2 1 28% 15% 2 1 1 2 20% 1 1 2 1 Frequency Alleles Protein Activity

GENETIC COMPLEXTY J K L … P Q R

Population gene bar coding J K L … P Q R

résumé Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité Hérédité : en pratique Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires à cause du OU Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2

1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2

1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2

1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2

1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2

1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2

1/2 1/2 1/2 1/2 ONE GENE = HEREDITARY 1/2 1/2 1/2 1/2

Combination of several genes = 3% 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

Combination of several genes = 3% 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

Combination of several genes = 3% 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

Combination of several genes = 3% 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

Combination of several genes = 3% 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

Combination of several genes = 3% 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

Combination of several genes = 3% 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

Combination of several genes = 3% 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 X 1/2 Combination of several genes = Not Hereditary although Genetic

résumé Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité Hérédité : en pratique Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires à cause du OU Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

100 patients atteints d’une maladie commune 3 ont une forme Monogénique Ga ou Gb ou Gc 97 ont une forme Multifactorielle Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk) Le plus souvent polygénique avec environnement (G1 et G2 et G3) ET (E1) OU (G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3) (G9 et G10) ET (E4)

résumé Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité Hérédité : en pratique Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires à cause du OU Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

Gène RNA ARN Protein Protéines Fp Primary function Fe Elaborated function

Gene RNAs ProteinS Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe

ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe

ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe

ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe

ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe

ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe

ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe

ARN Protéines Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fp Fonction primaire Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe

résumé Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité Hérédité : en pratique Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires à cause du OU Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

Population gene bar coding J K L … P Q R

J K L … P Q R controls cases

J K L … P Q R controls cases

J K L … P Q R controls cases

J K L … P Q R controls cases

J K L … P Q R controls cases

J K L … P Q R controls cases

J K L … P Q R controls cases

J K L … P Q R controls cases

J K L … P Q R controls cases

J K L … P Q R controls cases

Utilité de l’analyse génétique globale Identifier « TOUS » les gènes associés Déduire les réseaux perturbés sans connaitre les facteurs non génétiques Identifier les protéines cibles thérapeutiques 5% des protéines sont déjà ciblées par des médicaments déjà existants pour d’autres indications : un des principes fondamentaux de la Pléothérapie

Analyse Génétique Globale 1000 malades 1000 contrôles Analyse Génétique Globale 500 à 1000 Gènes Associés réseaux perturbés

Alzheimer PXT Path 5 APPSW PSEN D5 DRD2 PITPNC1 EDGs PDEs SGPP2 PLA2 PAM PSEN HAS2 autotaxin ADCY2 autotaxin ANGPT2 PKCD IL-8 CD44 D5 GNA12/13 NFĸB1 THEM2 ENPP6 GNAI IĸB PCTP PPARγ ADCY2 GNA12/13 PDGF-B PLD1/2 EDG2 RhoA EDG4 ATP10a EDG7 MGST2 GATA-3 ANXA1 PLA1 ROCK CUBN AGPAT5 sPLA2 CHAT BIN1 ABCA1 MAT2B MTR PLD2 PLD1 CYSLTR1/2 DHFR ACHE mTOR PDGF DGKH SNCA DGKB PLCB1 GRK5 PAP1 GRK2 PPARγ GRM5 PITPNC1

Cibles thérapeutiques réseaux perturbés Cibles thérapeutiques potentielles Nouveaux médicaments Anciens médicaments

Monothérapie peu efficace et toxique

résumé Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité Hérédité : en pratique Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires à cause du OU Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

La Pléothérapie Identifier les réseaux perturbés ( analyse génétique) Identifier des mélanges de médicaments existant ( pléiotropie) Plus efficaces car action multifactorielle Moins toxiques car doses plus faibles de médicaments déjà approuvés Économiques car médicaments existants

résumé Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité Hérédité : en pratique Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires à cause du OU Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

Efficacité clinique des pléomolécules séparées chez le Rat après 16 semaines de traitement

Efficacité clinique d’un mélange de 7 pléomolécules diluées 7 fois chez le Rat après 4 semaines de traitement

résumé Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité Hérédité : en pratique Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires à cause du OU Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers) La Pléiotropie : une complexité bien utile Conséquences médicales et thérapeutiques L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a priori Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de pronostic et traitement différents D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

PLEOTHERAPIE Sous type 1 A B C Sous type 2 C D E F Sous type 3 C F H I J Sous type 1 D G Sous type 2 D F G Sous type 3 G J

La carte d’identité génétique seule pas d’utilité pratique Diagnostic prédictif Pronostic prédictif Théranostique : prédictif de la réponse au traitement Seulement une probabilité si test ADN à cause de de l’environnement Prédiction plus fiable si multiplexée Protéines des réseaux détectables dans les fluides périphériques Gènes pour les protéines non détectables dans les fluides Autre facteurs dés qu’ ils sont connus