Infections virales B et C Nouveautés thérapeutiques Dominique Larrey CHU Montpellier RHEVIR Septembre 2006

Infection virale C Nouveautés thérapeutiques RHEVIR Septembre 2006

Les traitements antiviraux 2 schémas thérapeutiques pegIFN -2b (1,5 g/kg/sem) + ribavirine ( mg) pegIFN -2a (180 g/sem) +ribavirine ( mg ) Ribavirine selon génotype et poids Durée: semaines

Réponse virologique prolongée PEG IFN et ribavirine Tous patients 54 – 56% Génotype 1 42 – 46% Génotype 2/3 76 – 82% Génotype 4 30 – 70% Génotype 5 65% Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002

Echec déradication virologique PEG IFN et ribavirine Tous patients 45% Génotype 1 56% Génotype 2/3 20% Génotype 4 30 – 70% Génotype 5 35% Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002

Echec déradication virologique PEG IFN et ribavirine Tous patients Adhérents Tous patients 45% 25-28% Génotype 1 56% 33-37% Génotype 2/3 20% 6-12% Génotype 4 30 – 70% Génotype 5 35% Manns et al 2001; McHutchison JG et al. 2001;Fried NEJM 2002

Analyse de la non réponse Bien revoir comment le TT précédent a eu lieu: - Facteurs défavorables pendant le TT - effets secondaires au TT et leur gestion ( baisse doses, durée )….. - qualité du suivi virologique du patient - qualité de laccompagnement du patient - difficultés psycho-économiques survenues pendant TT - entourage ?

Analyse de la non réponse Définition virologique - Absence de baisse de virémie significative à S12 ( moins de 2 log) - ou ARN HCV toujours détectable à S24 ou S48 - Importance dutiliser les tests virologiques appropriés

Analyse de la non réponse Utiliser les tests virologiques appropriés Test type seuil de dectection BDNA bayer quantitatif 615 UI Amplicor Monitor qualitatif 50 UI TaqMan Cobas quantitatif 43 UI PCR Tps réel quantitatif 15 UI Taqman Roche

Quel type de non réponse? -Vrai non réponse: résistance virologique -Fausse non réponse: insuffisance thérapeutique

Prévention de la non réponse Repérage dune consommation dalcool à risque et proposition daide adaptée identification et prise en charge dun syndrome métabolique Repérage et prise en charge des problèmes sociaux Identifier les effets secondaires du TTT et mesure pour les prévenir ou les limiter Organisation un accompagnement du patient pour permettre une meilleure observance : « coaching » Ou éducation thérapeutique

Protocole - PEGOBS Objectif Évaluer de façon prospective l'impact des consultations d'éducation sur l'observance et l'efficacité du traitement anti-viral de l'hépatite C.

Protocole - PEGOBS Méthode Étude prospective, randomisée, multicentrique, sur 237 patients répartis en deux groupes bénéficiant d'un suivi médical rapproché associé ou non à des consultations infirmières d'éducation thérapeutique. Centres participants : Aix en Provence, Avignon, Alès, Arles, Bagnols/Cèze, Béziers,Montpellier, Narbonne, Nîmes, Perpignan.

Résultats Analyse intermédiaire sur CHU Montpellier (n=128) patients, répartis en deux bras : 65 patients Bras A et 63 Bras B Absence de différences significatives entre les groupes pour : l'age, le sexe, le génotype, la valeur médiane de l'ALAT et de la charge virale. Pourcentage de patients ayant déjà reçu un traitement par Peg interféron, similaire dans les deux groupes.

Patients sortis d'étude à S12 Bras A Bras B n=65 n=63 Sortie prématurée détude à S12 Motifs Non réponse virale Effets indésirables Souhait patient Autres 3 pts (4.6%)12 pts (19%) 1 pt3 pts 1 pt 3 pts 1 pt 5 pts 0 pt1 pt

ARN-VHC sérique indétectable à S12 : P<0,03 % 75,4% 56.9%

HEPATITE CHRONIQUE C Nouvelles stratégies thérapeutiques Polythérapies PEG IFN + Ribavirine + Amantadine PEG IFN + Ribavirine + Amantadine PEG IFN + Riba double dose PEG IFN + Riba double dose Albuferon Albuferon Autres Autres. Anti-protéases. Anti-protéases. Anti-hélicases. Anti-hélicases.Nucléotides anti-sens.Nucléotides anti-sens. Anti- TNF. Anti- TNF.Anti-récepteur CD 81.Anti-récepteur CD 81

TRIPEG- Tous génotypes NS

Effets pharmacodynamiques de SCH Diminution moyenne de lARN VHC Log Jours après début de traitement ARN VHC sérique Baisse moyenne Log 10 (IU/mL) PEG-IFN-α-2b seul PEG-IFN-α-2b + SCH mg x3/j PEG-IFN-α-2b + SCH mg x3/j

SCH : Distribution de la réponse virologique TraitementN R é duction maximale de l ARN VHC (Log 10 ) 0 à 1>1 à 2>2 à 3 >3 N é gatif PEG-IFN α-2b SCH mg 3x/j 1266 SCH mg 3x/j PEG-IFN α-2b + SCH mg 3x/j PEG-IFN α-2b + SCH mg 3x/j

VX 950: Efficacité Antivirale (Vertex Pharmaceuticals, DDW 2005)

Valopicitabine (NM283) Ribonucleoside cytidine analogue Phase IIa et IIB voie orale

ANM mg QD BNM mg QD + Peg-IFN 180 µg QW CNM mg QD ramp (1 st week) 800 mg QD + Peg-IFN 180 µg QW DNM mg QD + Peg-IFN 180 µg QW ERibavirin BID + Peg-IFN 180 µg QW (OBrien et al, AASLD 2005) A 0.78 log E 1.92 log B 2.22 log C 2.51 log * D 2.77 log * * p =.001 vs. RBV + PegIFN Study Week Serum HCV RNA ( mean log 10 change from baseline) Valopicitabine (NM283) Efficacité Anti-Virale

Infection virale B Nouveautés thérapeutiques RHEVIR Septembre 2006

Réponse Prolongée -Disparition de lADN HBV -Séroconversion HBe -Séroconversion HBs -Normalisation ALT -Régression inflammation -Stabilisation/régression fibrose

Facteurs de réponse Prolongée - Hépatite chronique B - Ag HBe positif - ALT élevées - Charge virale faible

Facteurs de mauvaise réponse - Hépatite chronique B - Ag HBe positif: ALT faibles et charge virale élevée Echec du traitement court - AgHBe négatif

Comment traiter ? - Traitement de durée limitée Réponse prolongée ( 6 à 12 mois ) Interféron et interféron pégylé - Traitement de longue durée Réponse maintenue ( Plusieurs années ) Analogues nucléosidiques Lamivudine ( Zeffix ) Adefovir ( Hepsera ) Entécavir (Baraclude) 2 concepts pour le traitement :

Intérêt des Multithérapies Efficacité antivirale renforcée Meilleure prévention de la résistance

Incidence de la Résistance Résistance à la lamivudine (rt204) Résistance à ladefovir (N236T/A181V) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% année 1 année 2 année 2 année 3 année 4 0% 24% 3% 42% 11% 53% 70% Incidence de la résistance 18% (Lai CL, Clin Infect Dis 2003;36:687 ; Locarnini et al., EASL 2005) année 5 70% 29%

Mutations de Résistance du VHB 845 a.a. Protéineterminale Espaceur Pol/RT RNaseH ABCED YMDD V173L L180M M204I/V/S GVGLSPFLLA I(G) II(F) Lamivudine/FTC Entecavir M204I/V M204I/V T184G S202I M250V T184G S202I M250V Adefovir A181V N236T LdTM204I

Prévention de la résistance - Réduire fortement la réplication virale avec des antiviraux très actifs - Limiter le risque déchappement - bonnes doses - observance du traitement - combinaisons thérapeutiques