Hépatite virale C : Impact des nouvelles stratégies thérapeutiques dans la prise en charge des patients coinfectés VIH/VHC Lionel PIROTH CHU Dijon, Université de Bourgogne COREVIH Lorraine-Champagne Ardennes 7 février 2012

Problématique Cohorte Suisse 16,0% 19,1% (dont 2,8% = HCC) 15,0% Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789.

Problématique Cohorte Suisse Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789.

Problématique  il faut traiter plus souvent (= sortir du cadre des recommandations?) Cacoub P et al, J Hepatol 2010

Best of en hépatologie 2007 www.hepatonews.com Problématique  il faut traiter plus souvent Répondeurs 1 Suivi prospectif de 383 co-infectés VIH-VHC inclus dans l’essai RIBAVIC Suivi médian de 60 mois Analyse de la survenue d’une atteinte hépatique terminale (décompensation cirrhotique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès lié au foie) 0,95 p = 0,02 0,90 Non répondeurs 0,85 Bani-Sadr F et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:768–774 Berenguer JR et al. hepatitis C virus.Hepatology. 2009 5

Problématique  il faut de meilleurs traitements tolérance efficacité 2004 2006 2009  il faut de meilleurs traitements tolérance efficacité

La révolution des AVDs Patients naïfs de traitement anti-VHC ADVANCE - Telaprevir SPRINT 2 - Boceprevir RVS (%) 75 69 44 20 40 60 80 100 n/N = 271/363 250/364 158/361 p < 0,0001 T12PR T8PR PR 40 67 68 20 60 80 100 48 PR BOC RGT BOC/PR48 % RVS p < 0,0001 S4 Suivi T12PR n = 363 S72 RVS eRVR+ S0 S8 S24 S36 S48 T8PR n = 364 PR48 (contrôle) n = 361 TVR + PR PR Pbo + PR S12 eRVR- PR eRVR- PR S28 S48 S72 Contrôle 48 PR n = 363 PR lead-in PR + placebo Suivi S8-24 ARN VHC indétectable Suivi BOC RGT* n = 368 PR lead-in PR + boceprevir S8-24 ARN VHC détectable PR + placebo Suivi BOC/ PR48 n = 366 PR lead-in PR + boceprevir Suivi Jacobson NEJM 2011 Poordad NEJM 2011

La révolution des AVDs Patients naïfs de traitement anti-VHC Silen-C1 – BI201335 …….. 20 40 60 80 100 Malades (%) 120 mg/j Contrôle 240 mg/j Lead-in 240 mg/j RVS 56 71 73 83 p = 0,081* p = 0,021* p = 0,001* 40/71 49/69 103/142 118/142 …….. A B C Semaines 48 24 12 BI 201335 240 mg/j + P/R (n = 146) P/R * BI 201335 240 mg/j + P/R (n = 143) BI 201335 120 mg/j + P/R (n = 69) Placebo + P/R (n = 71) n = 429 J4 EASL 2011 – Sulkowski M., abstract 60

Charge virale (ARN VHC) La révolution des AVDs Patients en échec d’une bithérapie antérieure par PEGIFN et ribavirine Limite de détection Traitement 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 Charge virale (ARN VHC) Semaines   2 log Répondeur Partiel Non-Respondeur Répondeur Nul Echappeur Rechuteur Définition des réponses Virologiques sub-optimales Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52 9 9

Non répondeurs partiels La révolution des AVDs Patients en échec d’une bithérapie antérieure par PEGIFN et ribavirine REALIZE - Telaprevir RESPOND 2 - Boceprevir Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls Rechuteurs Non répondeurs partiels 72 105 77 103 PR48 BOC/PR48 BOC RGT 29 69 75 20 40 60 80 100 RVS (%) 51 15 23 57 30 58 7 52 2 83 59 29 88 54 33 24 15 5 20 40 60 80 100 * * * p < 0,001 vs placebo/PR48 * * RVS (%) * * T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 Zeuzem S NEJM 2011 Bacon BR NEJM 2011

La révolution des AVDs Patients en échec d’une bithérapie antérieure par PEGIFN et ribavirine SILEN-C2 – BI201335 …… 240 mg/j lead-in (n = 142) 240 mg/j (n = 76) 240 mg x 2/j lead-in (n = 70) Malades (%) 27 21 30 41 35 50 31 29 42 20 40 60 80 RVS totale RVS répondeurs nuls partiels 39/142 12/57 16/54 31/76 14/40 13/25 22/70 11/38 10/24 …… EASL 2011 – Sulkowski M., abstract 66

La révolution des AVDs Pour faire simple Patients naïfs de traitement anti-VHC RVS = 70-80% / + 30 % / traitement par « bithérapie standard » Patients en échec d’une bithérapie antérieure par PEGIFN et ribavirine Rechuteurs: RVS = 75 (-85) % Non répondeurs partiels RVS = (50-) 55 % Non répondeurs nuls RVS = (30-) 35%

Les questions L’efficacité (et la tolérance) des AVDs observée chez les patients mono-infectés VHC seront-elles les mêmes chez les patients co-infectés? Quelle prise en charge en février 2012? Quelles stratégies pour le futur ?

Efficacité différente des AVDs chez les patients coinfectés VIH-VHC? Plusieurs essais en cours ou en instance de lancement chez les patients co-infectés VIH-VHC Patients naïfs de traitement anti-VHC Boceprevir (étude USA phase 2b – 99 patients) Telaprevir (étude USA 100, étude VX980) BI201335 (étude internationale) … Patients prétraités Boceprevir (BOCEPREVIH) Telaprevir (TELAPREVIH) …. Mais données (intermédiaires) disponibles pour seulement 2 études chez des patients naïfs… Et le temps court….

Efficacité différente des AVDs chez les patients coinfectés VIH-VHC? Quelles particularités / problèmes potentiels? Charge virale VHC plus élevée Distribution différentes des polymorphismes du VHC conférant une résistance aux AVDs Distribution sous types 1a et 1b pouvant être différente selon coinfection VIH ou non Ramos J Infect 2007 Mais pas de différence de la prévalence des mutations « naturelles » de résistance aux IP anti-VHC Trevino Antivir Ther 2011 Trimoulet HIV Med 2011 Distribution différente des polymorphismes génétiques IL28B Pas de différence évidente Rallon AIDS 2011 Plus de comorbidités (insulino résistance, hypovitaminose D, …), toxicomanies en cours ou substitutions Impact potentiellement moindre qu’avec les bithérapies anti-VHC Plus de fibroses avancées Plus d’interactions médicamenteuses potentielles ….

Efficacité différente des AVDs chez les patients coinfectés VIH-VHC? Charge virale VHC plus élevée Augmentation de 28% du temps prédit pour la clairance VHC sous bithérapie standard chez les personnes co-infectées par rapport aux moninfectés VHC Sherman KE, et al. Gastroenterology 2005,128:313-327.

Quelle efficacité des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC? BOCEPREVIR Avec phase de lead-in Patients naïfs de traitement anti-VHC Population n F3-F4 (%) CV VHC J0 > 800.000 UI/ml (%) RV S8 (%) RV S12 (%) RV S24 (%) RVS (%) Étude Sulkowski VIH-VHC* 96 6 (F4) 88 37,5 56,5 70,5 ? SPRINT-1 * VHC 103 90 (seuil 600.000) 64 69 80 77 SPRINT-2 366 12 86 61 - 66 * Uniquement le bras PR4 PRB44 Sulkowski IDSA 2011; Kwo Lancet 2010; Poordad NEJM 2011

Quelle efficacité des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC? TELAPREVIR Patients naïfs de traitement anti-VHC Population n F3-F4 (%) CV VHC J0 > 800.000 UI/ml (%) RVR (%) RVPc (%) RVS (%) Etude 110 VIH-VHC 37 10 (pas de F4) 83 70 68 ? PROVE 1 VHC 158* 18 * 86 ** 81* 74* 67 ADVANCE ** 363 20 (dont 6% F4) 77 58 (à S4 et S12) 73 * en regroupant les bras T12PR24 et T12PR48 ** uniquement le bras T12PR48 Sulkowski CROI 2011; Mc Hutchinson NEJM 2009; Jacobson NEJM 2011

Efficacité différente des AVDs chez les patients coinfectés VIH-VHC? La fibrose ADVANCE - Telaprevir SPRINT 2 - Boceprevir % Patients (%) 38 67 41 52 20 40 60 80 100 F0/1/2 F3/4 RVS 328 24 34 42 319 313 n = 226/290 205/279 134/288 24/73 45/85 45/73 78% 73% 47% 62% 53% 33% F0-F2 F3-F4 n/N = 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 RVS (%) T12PR T8PR PR Jacobson NEJM 2011 Poordad NEJM 2011 Prévalence des fibroses F3-F4 3 à 6 fois plus importante chez les patients coinfectés VIH-VHC que chez les patients mono-infectés VHC Sanvisens A et al, Curr HIV Res, 2011

HAART or no HAART? HAART Impact sur la réponse au traitement VHC ? Impact sur l’évolution de l’hépatite chronique C Contrôle de l’infection par le VIH HAART Majoration risque intolérance ? Interactions Risque de résistances VIH ou VHC? Impact sur la réponse au traitement VHC ?

Interactions ARV – trithérapie anti-VHC HAART or no HAART? Interactions ARV – trithérapie anti-VHC Antiretroviral drugs Telaprevir based triple therapy Boceprevir based triple therapy Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI) Zidovudine a Stavudine b Didanosine Lamivudine Emtricitabine Abacavir c Tenofovir Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI) Nevirapine ? Efavirenz d ? e Etravirine Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r) Lopinavir Fosamprenavir Atazanavir Darunavir Integrase Inhibitors (II) Raltegravir Entry Inhibitors Maraviroc Possible association Possible association under reserves Discouraged or contra-indicated association a increased risk of anemia b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid  Limitations des possibilités thérapeutiques et/ou  Impact potentiel en termes de sélection de résistances du VIH ou du VHC? + le problème des traitements de subsitution

HAART or no HAART? Interim analysis of the 110 study (TELAPREVIR) Sulkowski CROI 2011

Quelle tolérance des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC? TELAPREVIR Patients naïfs de traitement anti-VHC Population n F3-F4 (%) CV VHC J0 > 800.000 UI/ml (%) Évènements Indésirables Sévères Etude 110 VIH-VHC 37 10 (pas de F4) 83 3 (arrêt de ttt) * PROVE 1 VHC 158* 18 * 86 ** 18 ADVANCE ** 363 20 (dont 6% F4) 77 9 * Données sur 12 semaines ** uniquement le bras T12PR48 Sulkowski CROI 2011; Mc Hutchinson NEJM 2009; Jacobson NEJM 2011

Quelle tolérance des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC? BOCEPREVIR Patients naïfs de traitement anti-VHC Population n F3-F4 (%) CV VHC J0 > 800.000 UI/ml (%) Évènements Indésirables Sévères (%) Anémie Étude Sulkowski * VIH-VHC* 96 6 (F4) 88 8 (14% d’arrêt sur EI) 30 SPRINT-1** VHC 103 7 (F4) 87 (seuil 600.000) - 53 SPRINT-2 366 12 86 11 49 * Tous sous HAART, données sur 24 semaines **Uniquement le bras PR4 PRB24 Sulkowski IDSA 2011; Kwo Lancet 2010; Poordad NEJM 2011

Comment traiter en décembre 2011 ? HAART or no HAART C’est certes plus compliqué mais… Recommandations rapport experts 2010 = actualité pour 2012 ?

Comment traiter? Trithérapies anti-VHC chez PVVIH Besoin de données chez les patients co-infectés VIH-VHC  essais thérapeutiques voire cohortes Quelle IP? Cf supra Respect des doses de l’AMM et des schémas d’administration dans l’attente de ces données Validité de l’acquis sur les mesures de soutien Les fondamentaux restent les fondamentaux… Gordon EASL 2011

Les questions L’efficacité (et la tolérance) des AVDs observée chez les patients mono-infectés VHC seront-elles les mêmes chez les patients co-infectés? Quelle prise en charge en février 2012? Quelles stratégies pour le futur ?

Qui traiter en février 2012? Urgence / sévérité Efficacité virologique/ clinique Accessibilité Tolérance Complexité / contexte Risque lié à l’échec Coût Incertitudes… TRAITER ATTENDRE

Qui traiter en février 2012? Urgence / sévérité Efficacité virologique/ clinique Accessibilité Tolérance Complexité / contexte Risque lié à l’échec Coût Incertitudes… TRAITER ATTENDRE

Le risque ultérieur = clinique vs virologique? 61e congrès AASLD Boston du 29 au 2 novembre 2010 Le risque ultérieur = clinique vs virologique? Extend: suivi à long terme de patients traités par telaprevir +PR (PROVE 1,2,3 et étude 107 7 à 42% des patients en échecs avec mise en évidence de variants Après un suivi médian de 25 mois, 89% des patients n’ont plus de variants détectables 40 30 20 10 = V36M + R155K = V36M ou R155K = Sauvage (V36 + R155) Temps jusqu’à l’échec au traitement (mois) Données individuelles (n = 26)  F4 répondeur nul à traitement antérieur: Probabilité de gain faible Espérance de gain élevée Risque associé modéré Perspectives autres à court terme: …. AASLD 2010 – Zeuzem S., Allemagne, Abstract 227 actualisé

RVS à 24 semaines post traitement 61e congrès AASLD Boston du 29 au 2 novembre 2010 Le risque ultérieur = quelles autres perspectives? Ex : Quadrithérapie PEG-IFN + RBV + inhibiteur de la NS5A + inhibiteur de protéase chez les répondeurs nuls génotype 1 RVS à 24 semaines post traitement 24 semaines de traitement Groupe A Groupe B BMS-790052 - inhibiteur NS5A (60 mg/j) + BMS-650032–IP (600 mgx 2/j) (n = 11) BMS-790052 (60 mg/j) + BMS-650032 (600 mg x 2/j) + PEG-IFNα-2a + RBV (n = 10) Suivi : 48 semaines post-traitement 36 % 90 % Mais pas de patient cirrhotique (critère non inclusion) Lok AS et al, N Engl J Med 2012;366:216-24 Chez co-infecté VIH-VHC: qui - quand - avec quoi?

Quelle prise en charge en février 2012? HIV-HCV coinfected patient HCV genotype 1 HCV therapy naïve F0-F1-F2 Triple therapy including HCV protease inhibitor Bitherapy PEGIFN + RBV F3-F4 Assess predictive factors of SVR (including IL28B polymorphism) Favorable (including rs12979860 CC genotype ) Unfavorable (including rs12979860 non-CC genotype ) F2 F0-F1 Defer HCV therapy (until new data and/or new therapeutic options) Adapt HAART discuss on a case by case basis

Quelle prise en charge en février 2012? Dans tous les cas, si traitement avec AVDs, idéalement dans essai thérapeutique HIV-HCV co-infected patient HCV genotype 1 failed to respond to previous HCV therapy Relapser Partial or null responder F3-F4 F0-F1 Adapt HAART Defer (until new data and/or new therapeutic options) F2 Triple therapy including HCV protease inhibitor Assess predictive factors – discuss on a case by case basis

Les questions L’efficacité (et la tolérance) des AVDs observée chez les patients mono-infectés VHC seront-elles les mêmes chez les patients co-infectés? Quelle prise en charge en février 2012? Quelles stratégies pour le futur ?

Quelle prise en charge après 2012? Urgence / sévérité Efficacité virologique/ clinique Accessibilité Tolérance Complexité / contexte Risque lié à l’échec Coût Incertitudes… TRAITER ATTENDRE

Quelle prise en charge après 2012? Vers des taux de guérison de plus en plus élevés Pour les génotypes VHC 1 Sans oublier les génotypes VHC non 1 (4 ++++) Vers une proposition de traitement anti-VHC de plus en plus large du fait de la sévérité de l’histoire naturelle Au-delà du cadre actuel De plus en plus indistinctement du stade de fibrose voire des facteurs de risque de progression de la fibrose Vers une « relative » inversion des priorités de traitement anti-VIH et anti-VHC en cas d’immunodépression minime à modérée  augmentation du nombre de patients traités anti-VHC sans HAART au préalable Intégration systématique d’un probable traitement anti-VHC à venir dans le choix du traitement antirétroviral initial (ou adaptation précoce)

Quelle prise en charge après 2012? Vers des traitements anti-VHC de plus en plus « à la carte » de type RGT Vers des stratégies de traitement sans interféron pégylé et ribavirine (naïfs) Essai ZENITH (télaprevir et VX-222 Injhibiteur non Nucléosidique Polymérase)  mais résultats moins bons bithérapie vs quadrithérapie (ESAL 2011) Essai Inform-1 …..

Quelle prise en charge après 2012? Vers une réduction de la mortalité hépatique chez les personnes infectées par le VIH avec une « réalité médicale hépatique » allant au-delà des atteintes hépatitiques virales dans l’infection par le VIH Vers une stratégie épidémiologique différente ? réflexion/stratégie globale de type TasP vers l’éradication? problèmes des réinfections  globale et simultanée…

The end ? 871 patients VHC traités entre 2002 et 2009 / 37 CHC 46e congrès EASL Berlin, du 30 mars au 3 avril 2011 The end ? Âge αFP 20 40 100 Incidence cumulée CHC (%) 30 10 p < 0,001 Âge > 60 Âge < 60 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Mois 20 40 100 Incidence cumulée CHC (%) 30 10 p < 0,001 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Mois AFP > 20 AFP < 20 Plaquettes 20 40 100 Incidence cumulée CHC (%) 30 10 p < 0,001 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Mois Plaquettes < 150 G/l Plaquettes > 150 G/l 100 Fibrose 40 30 p < 0,001 Incidence cumulée CHC (%) 20 F3-F4 10 F0-F2 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Mois 871 patients VHC traités entre 2002 et 2009 / 37 CHC Le risque de développer un CHC persiste après réponse virologique soutenue, notamment chez les hommes de plus de 60 ans, avec fibrose sévère et thrombopénie EASL 2011 – Chang KC., Taiwan, abstract 408 actualisé

Merci de votre attention