Apport de l’imagerie cérébrale dans les schizophrénies P Delamillieure, S Dollfus UMR 6194 CNRS & Centre Esquirol, CHU de Caen, 14000 Caen, France.

Introduction Application des techniques d’imagerie cérébrale en psychiatrie Aspect éthique et faisabilité de l’imagerie cérébrale chez le patient schizophrène Apport de l’imagerie cérébrale dans les psychoses schizophréniques Conclusion

Schizophrénies Groupe de maladies ou ensemble syndromique Symptômes variés La schizophrénie peut être conceptualisée comme un groupe de maladies ou un ensemble syndromique caractérisé par des symptômes variés

Schizophrénies

Schizophrénies Groupe de maladies ou ensemble syndromique Symptômes variés Désadaptation socioprofessionnelle +/- imp. Maladie grave, invalidante Étiologie inconnue pouvant aller jusqu’à une désorganisation plus ou moins importante de la personnalité et vers une désadaptation socioprofessionnelle plus ou moins importante. C’est une maladie grave, dont l’étiologie demeure inconnue

Schizophrénies et pathologies cérébrales Éventualité de désordres cérébraux à l’origine de la maladie évoquée dès les premières descriptions de la maladie : Émile Kraepelin (1898) : “Dementia praecox “ Eugène Bleuler (1911) : schizophrénie Une des maladies qui a engendré le plus d’hypothèses quant à son étiopathogénie Kraepelin et Bleuler avaient déjà à l’époque considéré l’éventualités de désordres cérébrales à l’origine de cette maladie. Une des maladies qui a engendré le plus d’hypothèses quant à son étiopathogénie Les techniques récentes d’imagerie cérébrales et neurophysiologiques permettent d’étayer ces hypothèses remontant à plus d’un siècle. et pour laquelle de nombreuses hypothèses étiopathogéniques ont été posées.

Schizophrénies et pathologies cérébrales Dégénérescence neuronale acquise et évolutive Gliose Pathologie Neurodégénérative Processus mixte ? vulnérabilité d'origine neurodéveloppementale, plus tard compliquée d'un processus neurodégénératif Anomalies Neurobiologiques La schizophrénie est une des maladies qui a engendré le plus d’hypothèses quant à son étiologie depuis celle d’une pathologie neurodégénérative caractérisée par une dégénérescence neuronale acquise et évolutive s’accompagnant le plus souvent de gliose Jusqu’à celle d’une pathologie neurodéveloppementale marquée par des perturbations (anomalies de migration cellulaire) à un stade précoce du développement et l’influence de facteurs génétiques et environnementaux. D'abord silencieuse, les premiers symptômes n’apparaîtraient qu’en fin d’adolescence sous l'influence de processus maturationnels contemporains de cette période de la vie Certains auteurs évoquent aussi un processus qui pourrait être mixte caractérisé par une vulnérabilité d'origine neurodéveloppementale, plus tard compliquée d'un processus neurodégénératif. Perturbations à un stade précoce du développement influence de facteurs génétiques et environnementaux d'abord silencieuse puis éclosion symptomatique Pathologie Neurodéveloppementale

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Techniques d’imagerie cérébrale Développement relativement rapide des technologies Application de la neuroimagerie à la schizophrénie grand nombre d’investigations permettant l’étude de la structure et du fonctionnement cérébral En effet,

Techniques d’imagerie cérébrale Quatre types d'informations sur le cerveau désormais accessibles : Modifications de l'anatomie cérébrale  Structures anatomiques Connexions anatomiques Composition des tissus: gris, blanc, LCR 

Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (1) Tomodensitométrie (CT scanner) Technique la plus utilisée en pratique courante. Mesure les différences d’absorption des rayons X dans les tissus étudiés. Résolution spatiale et capacité d’imagerie des tissus mous inférieures à celles de l’IRM.

Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (2) Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) Innocuité : Non-invasive Pas d’exposition à des rayonnements ionisants Évaluations longitudinales Meilleures images de la morphologie cérébrale in vivo en termes de résolution spatiale (millimètre) et de contraste : Bon contraste entre la matière grise et la matière blanche Plus sensible et robuste

Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (3) Imagerie par tenseur de diffusion Étude de l’intégrité des faisceaux de fibres de substance blanche (FA) Principe: Mesure la mobilité des molécules de l’eau ; La diffusion de l’eau est anisotropique*, contrainte par les structures microscopiques (myéline, fibres de SB) d’où une diffusion directionnelle de l’eau dans les fibres * Qualité d'un milieu dont les propriétés varient suivant la direction

Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (3) Imagerie par tenseur de diffusion

Anomalies de la connectivité (SB) par imagerie en TDI Corps calleux ( Foong 2000 Agartz 2001) Cortex préfrontal (Buchsbaum 1998) Liens entre déficit d’anisotropie dans la SB des régions frontales inférieures (Hoptman 2002) et la sévérité des symptômes négatifs (Wolkin 2003) Faisceaux unciné (Kubicki 2002; Burns 2003) et arqué (Burns 2003)

Imagerie structurale (anatomique) cérébrale (4) Oe faisceau arqué est la connexion principale entre les aires de Broca et Wernicke Faisceau arqué ou Longitudinal supérieur Faisceau unciné

Anomalies de la connectivité (SB) par imagerie en TDI Corps calleux ( Foong 2000 Agartz 2001) Cortex préfrontal (Buchsbaum 1998) Liens entre déficit d’anisotropie dans la SB des régions frontales inférieures (Hoptman 2002) et la sévérité des symptômes négatifs (Wolkin 2003) Faisceaux unciné (Kubicki 2002; Burns 2003) et arqué (Burns 2003) Hypothèses de disconnexion fronto-temporale et fronto-pariétale dans la schizophrénie

Techniques d’imagerie cérébrale Modifications de la biochimie cérébrale Recherche de traces possibles d'anomalies survenues au cours du développement cérébral ou d’arguments en faveur d’un processus de dégénérescence cérébrale. Spectroscopie par résonance magnétique Protons 1H Phosphore 31P

Spectroscopie par Résonance Magnétique (SRM) Étude d’un volume cérébral d’intérêt présélectionné avec visualisation des concentrations de métabolites sous forme de spectre de résonance NAA Cho Cr+PCr mI

Spectroscopie par Résonance Magnétique Proton NAA Glu Gln GABA Cho Cr+PCr mI Nous avons en abscisse la fréquence de résonance et en ordonnée l’intensité du signal et l’on voit les pics de résonance de plusieurs métabolites observables en spectroscopie proton Le N-Acétyl Aspartate (NAA), marqueur du nombre et/ou de la viabilité neuronale et/ou axonale Les acides aminés comme le glutamate, acide aminé neuroexcitateur du système nerveux central, la glutamine, son précurseur et le GABA, acide aminé neuroinhibiteur du SNC. La Créatine et Phosphocréatine (Cr+PCr), marqueurs du métabolisme énergétique cellulaire La Choline (Cho) impliquées dans le métabolisme des lipides Le Myo-inositol (mI), marqueur de réaction gliale Ce sont les aires sous la courbe et/ou l’amplitude de ces pics qui vont être analysés et nous donner un reflet de la concentration des métabolites. ppm

Spectroscopie par Résonance Magnétique Phosphore PME PDE Pi PCr ATP -ATP -ATP ppm

Techniques d’imagerie cérébrale Cartographie de l'activité des différentes régions cérébrales au cours d’activités mentales (et celle de leur organisation en réseaux) normale et pathologique, Étude des systèmes de neurotransmission dans le cerveau vivant, Étude du comportement de médicaments psychotropes (NLPs) dans les tissus cérébraux afin de mieux connaître leur point d'impact en situation thérapeutique réelle.

Imagerie fonctionnelle cérébrale (1) Tomographie par émission de Positron (TEP) Technique qui mesure l’émission de positons provenant de marqueurs faiblement radioactifs Limitée par la nécessité d’injecter un marqueur faiblement radioactif : oxygène 15, carbone 11 ou fluor 18

Imagerie fonctionnelle cérébrale (2) Tomographie par émission de Positron (TEP) Études d’activation cérébrale : informations importantes sur des fonctions comme le langage, la mémoire, l’attention, les fonctions sensori-motrices, Technique utilisée pour quantifier le métabolisme énergétique des régions cérébrales les débits sanguins, le métabolisme de neurotransmetteurs ou de certains neurorécepteurs. Résolution spatiale 3 à 4 mm.

Imagerie fonctionnelle cérébrale (3) Tomographie d’émission monophotonique (tomoscintigraphie, SPECT) Technique qui mesure l’émission de photons provenant de marqueurs faiblement radioactifs Utilisation de radioligands (comportant des isotopes comme le xénon 133, l’iode 123 ou le technetium 99) administrés par voie intraveineuse ou par inhalation. Quantification moins exacte qu’en TEP, mais fournit des estimations de la perfusion cérébrale ou de la distribution de neurorécepteurs. Résolution spatiale d’environ 9 millimètres.

Imagerie fonctionnelle cérébrale (4) Magnétoencéphalographie (MEG) mesure les champs électromagnétiques générés par le cerveau Electroencéphalographie (EEG) quantifiée mesure l’activité électrique du cerveau.

Imagerie fonctionnelle cérébrale (5) Deux techniques : Résolution temporelle excellente de l’ordre de la milliseconde Résolutions spatiales bien moins bonnes que les précédentes méthodes complémentaires, permettent d’établir les premières « cartes spatio-temporelles » de fonctions simples.

Imagerie fonctionnelle cérébrale (6) Imagerie par Résonance Magnétique Fonctionnelle (IRMf) utilisée pour établir des cartes fonctionnelles des changements en concentration en déoxyhémoglobine du sang veineux cérébral, qui sont corrélés à l’activité neuronale. Absence de toute injection d’agents de contraste ou de ligands marqués : Études longitudinales technique très sensible aux artéfacts de mouvements, nécessite une entière collaboration des sujets Très intéressante pour l’étude des processus cognitifs

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Aspect éthique et faisabilité (1) En dehors du dépistage d’une lésion cérébrale organique : Domaine de la recherche Réalisées dans le cadre de protocoles dont les aspects éthiques ont été définis par la loi Huriet. Avantage de l’IRM sur le scanner et sur les techniques de tomographie par émission : Absence d’agents de contraste ou de produits ionisants.

Aspect éthique et faisabilité (2) Risques d’artéfact de mouvement : Nécessité d’un bonne coopération du patient. de biaiser les mesures du fonctionnement cérébral par une prémédication d’un retentissement de l’anxiété sur les variables fonctionnelles mesurées En général, bonne adhésion des sujets

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Imagerie cérébrale structurale dans la schizophrénie Dépistage d’affections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Imagerie cérébrale biochimique Imagerie cérébrale fonctionnelle dans la schizophrénie Quelles sont les modifications cérébrales dans cette pathologie

Dépistage d’affections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Scanner et IRM utilisées quotidiennement Intérêt de l’imagerie structurale dans le dépistage de pathologies organiques Étude rétrospective de Wahlund et al. (1992) : Organicité chez 121 patients (17 %) sur 731 patients

Dépistage d’affections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Localisation des lésions : le plus souvent fronto-temporales pfs sous-corticales. Recommandations de Weinberger (1984) : Réalisation d’un scanner en systématique chez les patients présentant un premier épisode psychotique.

Imagerie cérébrale structurale dans la schizophrénie Dépistage d’affections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Imagerie cérébrale biochimique Imagerie cérébrale fonctionnelle dans la schizophrénie Quelles sont les modifications cérébrales dans cette pathologie

Quelles sont les modifications cérébrales ? Élargissements ventriculaires Ventricules latéraux (75% des études) 3ème ventricule (67% des études) dès le premier épisode psychotique et même avant (Weinberger, 1988). Rosenzweig et al., 2002

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Shenton et al., 2001

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Réduction du volume cérébral total (19% des études) Normal Schizophrénie Réductions régionales de volume

Quelles sont les régions cérébrales affectées ? préfrontale Région temporale Corps Calleux Thalamus

Dysmétrie cognitive (Andreasen) Circuits neuroanatomiques impliqués dans la schizophrénie Schizophrénie Régions hippocampiques et parahippocampiques Régions frontales Symptômes négatifs Troubles cognitifs Symptômes positifs Troubles cognitifs Thalamus Quelque soit l’hypothèse envisagée, le circuit qui semble impliqué, est assez étayé dans la littérature. Il comprend - Certaines régions frontales comme le cortex cingulaire antérieur, le cortex dorsolatéral préfrontal, régions dont le dysfonctionnement serait à la base des symptômes négatifs et aux troubles cognitifs (troubles attentionnels et des fonctions exécutives). - Les régions hippocampiques et parahippocampiques dont le dysfonctionnement semble en rapport avec les symptômes positifs et certains troubles cognitifs concernant les fonctions mnésiques. Les thalamus, eux-mêmes en rapport avec les structures précédemment décrites et entre autre le cervelet. L’ensemble de ces structures forment le circuit cortico-thalamo-sous-cortical dont le dysfonctionnement à un point quelconque et particulier le thalamus serait à la base de ce que Andreasen nomme la dysmétrie cognitive qui expliquerait l’ensembles de la symptomatologie et des troubles cognitifs chez les patients souffrant de schizophrénie. Cervelet Dysmétrie cognitive (Andreasen)

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Lobes temporaux : Réduction de volume total des lobes temporaux (62% des études) Réduction de volume du gyrus temporal supérieur (71% des études) Diminution de vol de la région ant. Associée aux hallucinations Diminution de vol de la région post. Associée aux troubles du cours de la pensée

Planum Temporale et schizophrénie forme triangulaire située sur le gyrus temporal supérieur. surface du PT plus grande à gauche chez les sujets droitiers. asymétrie en faveur de la gauche chez des sujets droitiers: support anatomique de la dominance cérébrale (Geschwind,1968). asymétrie réduite ou inversée dans la schizophrénie (Shapleske, 1999). cette structure est particulièrement intéressante à étudier dans la schizophrénie car elle est considérée comme le support anatomique de la spécialisation hémisphérique du langage.

Planum Temporale et schizophrénie L’étude de cette structure anatomique est particulièrement intéressante pour plusieurs raisons. D’abord, elle extrêmement bien délimitée et donc bien repérable sur des IRM anatomiques. Il s’agit d’une aire auditive associative de forme triangulaire et située à la surface des gyri temporaux supérieurs. Elle présente une asymétrie en faveur de la gauche chez des sujets droitiers et cette asymétrie est considérée comme le support anatomique de la dominance cérébrale (Geschwind,1968). Or, cette asymétrie est réduite ou inversée dans la schizophrénie due le plus souvent à une réduction de la surface du PT gauche (Shapleske, 1999). Kwon et al., 1999

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Réduction de volume des structures temporales médiales (77% des études) : hippocampiques Amygdale Gyrus parahipoccampique

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Lobes frontaux Atrophies (non régulièrement retrouvées) Anomalies Du cortex dorsolatéral préfrontal Du cortex cingulaire antérieur (Paillère et coll., 2001 ; Wright et coll., 2000).

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Thalamus Réduction de volume (Andreasen, 1994)

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Revue des études IRM au niveau des thalamus % N Références Etudes positives 59 13 Andreasen 1990, 1994 ; Flaum 1995 ; Buchsbaum 1996 ; Gur 1998 ; Staal 1998 ; Dasari 1999 ; Byne 2001 ; Gilbert 2001 ; Ettinger 2001 ; Konick 2001 ; Brickman 2004 ; James 2004 Etudes négatives 41 9 Corey-Bloom 1995 ; Portas 1998 ; Arciniegas 1999 ; Hazlett 1999 ; Lawrie 1999 ; Bridle 2002 ; Deicken 2002 ; Bagary 2002 ; Preuss 2005

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Thalamus Réduction de volume (Andreasen, 1994) Ganglions de la base

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Thalamus Réduction de volume (Andreasen, 1994) Ganglions de la base Augmentation de volume chez les patients recevant des NLPs classiques de manière chronique Diminution Chez les patients non traités Chez les patients traités par NLPs atypiques (Chakos et al, 1994)

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Revue des études IRM au niveau des striatums % N Références Études positives diminution 9 3 Shihabuddin et coll., 1998 ; McCarley et coll., 1999 ; Menon et coll., 2001 augmentation 65 22 Kelsoe et coll., 1988 ; Jernigan et coll., 1991 ; Mion et coll., 1991 ; Breier et coll., 1992 ; Swayze et coll., 1992 ; Buchanan et coll., 1993 ; Elkashef et coll., 1994 ; Chakos et coll., 1994 ; Keshavan et coll., 1994, 1995, 1998 ; Chakos et coll., 1995 ; Hokama et coll., 1995 ; Waltrip et coll., 1995 ; Ohnuma et coll., 1997 ; Gur et coll., 1998 ; Corson et coll., 1999 ; Shihabuddin et coll., 1999 ; Staal et coll., 2000 ; Hulshoff Pol et coll., 2001 ; Velakoulis et coll., 2002 ; Buchsbaum et coll., 2003 Études négatives 26 DeLisi et coll., 1991 ; Blackwood et coll., 1991 ; Rossi et coll., 1994 ; Corey-Bloom et coll., 1995 ; Flaum et coll., 1995 ; Lawrie et coll., 1999 ; Symnos et coll., 1999 ; Gunduz et coll., 2002 ; Spinks et coll., 2005

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Thalamus Réduction de volume (Andreasen, 1994) Ganglions de la base Augmentation de volume chez les patients recevant des NLPs classiques de manière chronique Diminution avec les NLPs atypiques (Chakos et al, 1994) Corps calleux Anomalies (2/3 des études)

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Lien entre l’existence des modifications structurales et une évolution moins favorable des patients (Méta-analyse de Galderisi et al., 2000). Relation négative entre le signal de matière blanche (VBM) et l’intensité des symptômes négatifs (pailléré-Martinot, 2001) .

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Corrélation négative entre le score négatif de la PANSS et le volume de SB chez 20 patients ayant un début précoce de maladie Diminution de la SB chez les Patients à début précoce Paillere-Martinot et al., 2001

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Anomalies de la substance grise corticale Pour certains auteurs (Pearlson, 1997) : diffuses, intéressant le cortex associatif hétéromodal incluant: Le cortex dorsolatéral préfrontal Le cortex pariétal inférieur Le gyrus temporal supérieur Cortex hétéromodal : système très intégré et réciproquement interconnecté, qui coordonne les fonctions corticales supérieures Zipursky et al, 1992 ; Schlaepfer et al., 1994

Organisation architectonique du cortex selon Mesulam (A) et distribution des régions corticales en relation avec la carte de Brodmann (B) Diapo sur le cortex hétéromodal In Houdé et al, 2002

Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Anomalies de la substance grise corticale Pour d’autres auteurs : localisées : Gyrus temporal supérieur gauche (Kubicki et al., 2002 )

Principales anomalies cérébrales dans la schizophrénie Anomalies de volume et de densité de la substance grise (SG)  de volume de la SG (méta-analyse de Wright et al., 2000)  de densité de SG (VBM) : Hippocampes – amygdales, thalamus, cortex frontal inf., gyrus temporal sup., cingulum, insula et cortex supramarginal bilatéral (Hulshoff Pol et al., 2001 ; Sigmundsson et al., 2001 ; Gaser et al., 1999 ; Andreasen et al., 1997 ; Wright et al., 1995) Anomalies de volume et de densité de la substance blanche (SB)  de volume (méta-analyse de Wright et al., 2000)  de densité de SB (VBM) : régions frontales inf., temporales gauches (Paillère-Martinot et al., 2001 ; Sigmundsson et al., 2001)

Signification des modifications structurales Traitements Conditions de vie Facteurs nutritionnels ou toxiques Épiphénomène ? Neurodégénérescence ou maturation cérébrale ? Pas de corrélation entre ces facteurs et les modifications observées (Weinberger, 1984)

Hypothèse neurodégénérative versus Hypothèse neurodéveloppementale Littérature très importante sur l’hypothèse neurodéveloppementale Malgré certains arguments cliniques comme l’évolution progressive des troubles et en particulier des troubles cognitifs Rejet de l’hypothèse neurodégénérative en raison de l’insuffisance d’évidences anatomopathologiques Cependant… Comme je l’ai énoncé précédemment, nous nous sommes intéressé à l’hypothèse neurodégénérative. Pourquoi ? Une littérature très importante s’est intéressée à l’hypothèse neurodéveloppementale cette hypothèse a été celle qui a été la moins étudiée par rapport à l’hypothèses neurodéveloppementale. Et ce, malgré l’évolution des troubles et en particulier la détérioration cognitive. Le rejet de cette hypothèse est en partie motivé par l’insuffisance d’évidences anatomopathologiques. Cependant ces arguments existent même si ils sont peu nombreux (travaux de Robert ,Stevens…qui ont objectivé des réactions gliales péri-ventriculaires chez certains patients). De plus il existe un faisceau d’arguments neuroanatomiques qui viennent relancer l’idée de l’existence possible de processus neurodégénérative dans la schizophrénie. En effet il a pu être objectivé une  volume des hippocampes , des ventricules, anomalies présentes dès le début de la maladie et évoluant avec la durée de la maladie.

Hypothèse neurodégénérative versus Hypothèse neurodéveloppementale Arguments anatomopathologiques même si peu nombreux (Robert et al., 1991 ; Stevens et al., 1982) Arguments neuroanatomiques Études longitudinales (1er épisode)  volume de substance grise et  ventricules cérébraux dès le début de la maladie chez les adolescents schizophrènes  volume cortical total et hippocampe Comme je l’ai énoncé précédemment, nous nous sommes intéressé à l’hypothèse neurodégénérative. Pourquoi ? Une littérature très importante s’est intéressée à l’hypothèse neurodéveloppementale cette hypothèse a été celle qui a été la moins étudiée par rapport à l’hypothèses neurodéveloppementale. Et ce, malgré l’évolution des troubles et en particulier la détérioration cognitive. Le rejet de cette hypothèse est en partie motivé par l’insuffisance d’évidences anatomopathologiques. Cependant ces arguments existent même si ils sont peu nombreux (travaux de Robert ,Stevens…qui ont objectivé des réactions gliales péri-ventriculaires chez certains patients). De plus il existe un faisceau d’arguments neuroanatomiques qui viennent relancer l’idée de l’existence possible de processus neurodégénérative dans la schizophrénie. En effet il a pu être objectivé une  volume des hippocampes , des ventricules, anomalies présentes dès le début de la maladie et évoluant avec la durée de la maladie.

Les données d’imagerie cérébrales en faveur d’un processus évolutif Sujets ayant des symptômes prodromiques qui développent une schizophrénie (Pantelis, 2003)  SG de la région parahippocampique et fusiforme gauches, cortex orbitofrontal et cervelet, gyrus cingulaire Réduction accélérée de la SG chez les patients schizophrènes à début Précoce Progression au début de la maladie ? Progression dans un sous-type : début précoce ?

2 ans / 3 points de référence Thompson, PNAS, 2001

Thompson, PNAS, 2001

Imagerie cérébrale structurale dans la schizophrénie Dépistage d’affections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Imagerie cérébrale biochimique Imagerie cérébrale fonctionnelle dans la schizophrénie Quelles sont les modifications cérébrales dans cette pathologie

Spectroscopie par résonance magnétique dans les schizophrénies Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire Résultats des travaux existants en SRM dans le domaine des schizophrénies Quelles sont les modifications cérébrales dans cette pathologie

Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire Tester l’hypothèse neurodegenerative dans la schizophrénie déficitaire Rechercher des modifications métaboliques cérébrales dans le cortex préfrontal de patients schizophrènes déficitaires comparés à des patients non déficitaires et des sujets sains Spectroscopie par Résonance Magnétique Proton:  N-Acetyl Aspartate  de la densité neuronale  Choline Démyélinisation  Myoinositol Gliose The aim of this study was to test the neurodegenerative hypothesis in deficit schizophrenia. We research brain changes in the prefrontal cortex of deficit schizophrenic patients compared to non deficit patients and to healthy subjects A neurodegenerative process can be investigated with Proton Magnetic Resonance Spectroscopy (1H MRS) This method can provide some informations concerning the levels of metabolites such as N-acetyl-aspartate (NAA), a neuronal marker which is decrease in case of neuronal loss, choline (Cho), a marker of the membrane phospholipids which is increased in myelin breakdown and myoinositol (mI), a glial marker which is increased in gliosis reaction. Delamillieure et al., 2000

Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire NAA Healthy subject Cho Cr+PCr mI Alzheimer’s disease NAA Cr mI Cho Multiple sclerosis NAA Cr Cho mI

Absence de gliose et de démylinisation Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire Absence d’augmentation du mI/Cr et de la Cho/Cr chez les patients déficitaires ou non et les sujets sains Absence de gliose et de démylinisation Mais  significative du NAA/Cr au niveau du cortex préfrontal chez patients déficitaires / patients non déficitaires et sujets sains (p=0.009) Delamillieure et al., 2000

Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire Cho Cr+PCr NAA mI Sujets sains ,8 NAA/Cr Patients déficitaires non déficitaires ,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 p<0.05 (N=5) (N=17) (N=21)

Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire Absence d’augmentation du mI/Cr et de la Cho/Cr chez les patients déficitaires ou non et les sujets sains Absence de gliose et de démylinisation Mais  significative du NAA/Cr au niveau du cortex préfrontal chez patients déficitaires / patients non déficitaires et sujets sains (p=0.009) Perte neuronale ? Hypoactivité neuronale ? Chez les patients déficitaires Arguments contre un processus neurodégénératif Mais n’exclut pas un processus de dégénérescence par apoptose: Perte neuronale sans gliose chez les patients déficitaires Delamillieure et al., 2000

Spectroscopie par résonance magnétique dans les schizophrénies Hypothèse neurodégénérative dans la schizophrénie déficitaire Résultats des travaux existants en SRM dans le domaine des schizophrénies Quelles sont les modifications cérébrales dans cette pathologie

Résultats des travaux existants en SRM  NAA ou NAA/Cr Perte neuronale (Bertolino et al., 1996) Non liée à la durée d’évolution de la maladie (Bertolino et al., 1997) Non dépendante du traitement antipsychotique (Bertolino et al., 1998) Les modifications métaboliques constatées au niveau des régions frontales dans la schizophrénie sont une diminution du NAA ou du ratio NAA/Cr pouvant suggérer une perte neuronale. Cette diminution du NAA n’est pas corrélée à la durée d’évolution de la maladie, ce qui va à l’encontre d’un processus évolutif et en particulier d’un processus neurodégénératif. Elle n’est pas influencée par le traitement antipsychotique (Bertolino et al.). Mais ces résultats sont controversés et les divergences observées pourraient résulter de l’hétérogénéité de la schizophrénie.

Études objectivant une diminution du NAA ou du NAA/Cr Résultats des travaux existants en SRM Études objectivant une diminution du NAA ou du NAA/Cr Cortex dorsolatéral préfrontal % N Références Résultats positifs 67 8 Callicott et al. 2000 ; Bertolino et al., 1996, 1998, 2001, 2003 ; Choe et al., 1994 ; Molina et al., 2005 ; Ohrmann et al., 2005 Résultats négatifs 23 3 Fukuzako et al. 1995 ; Fannon et al., 2003 ; Sigmundsson et al., 2003 Cortex préfrontal médian 75 Lim et al., 1998 ; Cecil et al. 1999 ; Delamillieure et al., 2000 25 1 Delamillieure et al., 2002 Lobe frontal 89 Buckley et al., 1994 ; Deicken et al. 1996, 1997 ; Heimberg et al. 1998 ; Block et al., 2000 ; Bustillo et al., 2001 ; Bustillo et al., 2002 ; Hagino et al., 2002 11 Omori et al., 2000 Au niveau temporal, on retrouve une diminution du NAA ou du ratio NAA/Cr chez les patients schizophrènes par rapport aux sujets sains, suggérant encore l’existence d’une perte neuronale. Cette diminution du NAA serait présente dès le premier épisode de la maladie.

Études objectivant une diminution du NAA ou du NAA/Cr Résultats des travaux existants en SRM Études objectivant une diminution du NAA ou du NAA/Cr CCA % N Références Résultats positifs 71 5 Bertolino et al., 1996, 1998, 2001 ; Deicken et al. 1997 ; Ende et al. 2000 Callicott et al., 2000 ; Yamasue et al., 2002 Résultats négatifs 29 2 Bartha et al., 1997 ; Callicott et al., 1998 Au niveau temporal, on retrouve une diminution du NAA ou du ratio NAA/Cr chez les patients schizophrènes par rapport aux sujets sains, suggérant encore l’existence d’une perte neuronale. Cette diminution du NAA serait présente dès le premier épisode de la maladie.

Études objectivant une diminution du NAA ou du NAA/Cr Résultats des travaux existants en SRM Études objectivant une diminution du NAA ou du NAA/Cr Lobe temporal % N Références Résultats positifs 86 6 Renshaw et al. 1995 ; Fukuzako et al. 1995 ; Yurgelun‑Todd et al. 1996 Callicott et al. 1998 ; Cecil et al. 1999 ; Fukuzako et al. 1999 Résultats négatifs 14 1 Bartha et al. 1999 Au niveau temporal, on retrouve une diminution du NAA ou du ratio NAA/Cr chez les patients schizophrènes par rapport aux sujets sains, suggérant encore l’existence d’une perte neuronale. Cette diminution du NAA serait présente dès le premier épisode de la maladie.

SRM 1H : Autre régions et métabolites Résultats des travaux existants en SRM SRM 1H : Autre régions et métabolites Régions temporales  Glutamine (Bartha et al., 1997) Ganglions de la base  Choline (Cho) Corrélation positive entre NAA et doses d’antipsychotiques (CPE) (Shioiri et al. 1996) Une augmentation de la glutamine, précurseur du glutamate, a été observé au niveau temporal. Cette anomalie témoignait d’un dysfonctionnement probable du système glutamatergique largement évoqué dans la schizophrénie. Au niveau des régions gangliales basales les anomalies métaboliques constatées sont Premièrement une augmentation de la choline chez les patients par rapport aux sujets témoins. Deuxièmement, contrairement à ce qui est observé au niveau frontal et temporal, une relation entre NAA et dose de neuroleptique, contrairement à ce qui a été décrit dans les régions frontales et temporales. Ce résultat corrobore les études en IRM qui ont montré une augmentation du volume des noyaux caudés liée au traitement neuroleptique.

SRM-31P : Régions frontales Résultats des travaux existants en SRM SRM-31P : Régions frontales  PMEs,  PDEs dès le début de la maladie (Pettegrew et al., 1991; Williamson et al. 1991; Stanley et al.,1995) Corrélation entre la sévérité des symptômes négatifs et  PMEs,  ATP, PDEs (Shioiri et al., 1994) Différentes études par spectroscopie phosphore ont fréquemment retrouvé au niveau des régions frontales une diminution des PMEs s’accompagnant d’une augmentation des PDEs chez les patients par rapport aux sujets sains. Ces modifications suggèrent une variation du métabolisme phospholipidique membranaire. De plus, un lien entre la sévérité des symptômes négatifs présentés par les patients et ces anomalies métaboliques a été retrouvé au niveau frontal. Ces résultats confortent encore l’hypothèse d’un hypométabolisme frontal chez les patients présentant une symptomatologie négative marquée.

Résultats des travaux existants en SRM SRM-31P : Régions temporales Divergences des résultats Pour métabolisme phospholipidique membranaire Pour métabolisme énergétique SRM-31P : ganglions de la base En ce qui concerne les lobes temporaux, la spectroscopie phosphore objective des divergences considérables entre les études. Tant en ce qui concerne le métabolisme phospholipidique membranaire que le métabolisme énergétique cellulaire. Au niveau des structures gangliales basales, les anomalies retrouvées sont une augmentation des PMEs et de l’ATP s’accompagnant d’une diminution des PDEs. Ces résultats sont opposés à ceux retrouvés au niveau frontal et suggèrent une augmentation de l’activité anabolique des phospholipides membranaires qui pourrait être secondaire au traitement neuroleptique. Il soulève la question d’un éventuel lien entre ces anomalies métaboliques et une neurotoxicité neuroleptique à ce niveau, la région des ganglions de la base ayant été incriminée dans les symptômes extrapyramidaux liés aux antipsychotiques.  PMEs,  PDEs et  ATP (Fujimoto et al., 1992)

Imagerie cérébrale structurale dans la schizophrénie Dépistage d’affections cérébrales organiques révélées par des symptômes psychotiques Modifications structurales dans la physiopathologie des schizophrénies Imagerie cérébrale biochimique Imagerie cérébrale fonctionnelle dans la schizophrénie Quelles sont les modifications cérébrales dans cette pathologie

Hypofrontalité et schizophrénie Hypoactivité frontale Objectivée par une diminution des débits sanguins cérébraux (DSC) chez les patients schizophrènes (Insvar et Franzen, 1974) Non expliquée par les traitements NLPs Plus fréquente chez les patients schizophrènes chroniques (Mathew et Wilson, 1990)

Hypofrontalité et schizophrénie Lien entre hypofrontalité et Symptomatologie négative Hypoactivité prefrontale chez les patients déficitaires par rapport aux patients non déficitaires (Tamminga et al., 1992) Hypoactivité des régions frontales gauches au cours d’un test de fluence verbale chez les patients déficitaires (Artiges et al., 2000)

Hypofrontalité et schizophrénie Hypoactivité frontale (tâche-dépendante) correspondant à un hypométabolisme : moindre augmentation du débit sanguin régional ou une diminution du métabolisme du glucose au niveau des régions préfrontales (Goldberg et coll., 1990 ; Catafau et al., 1994 ; Steinberg et coll., 1995 ; Parellada et coll., 1994, 1998) du cortex dorsolatéral préfrontal (Berman et coll., 1987, 1991, 1995 ; Weinberger et coll., 1986, 1992, Marenco et coll., 1993), des régions préfrontales inférieures (Rubin et coll., 1991, 1994) du cortex cingulaire antérieur (Toone et coll., 2000) pendant la réalisation du WCST chez les patients schizophrènes par rapport aux sujets sains.

Hallucinations auditives et activité cérébrale

Hallucinations auditives et activité cérébrale

Hallucinations auditives et activité cérébrale Comparaison de 7 patients lors d’hallucinations sévères puis lors de la régression des hallucinations lors d’une écoute de texte (Woodruff et al, 1997) -8 -2 +4 +10 +4 +10 -8 -2 Des auteurs on recherché si il y avait des activations différentes selon la sévérité des hallucinations. Ils ont comparé, en IRM fonctionnelle, 7 mêmes patients à deux temps différents lorsqu’ils étaient sévèrement hallucinés puis après 3 mois en moyenne alors qu’ils ne présentaient plus hallucinations. La tâche cognitive consistait à leur faire écouter un texte. Il y avait plus d’activation dans le cortex temporal et ce de manière bilatérale dans le groupe peu halluciné par rapport au groupe très halluciné. Pendant l’état hallucinatoire marqué, moins d’activation générée par l’écoute d’un discours était notée dans le gyrus temporal moyen (GTM) droit et le gyrus temporal supérieur (GTS) gauche. Les auteurs suggèrent que les hallucinations rentrent en compétition avec un stimulus auditif externe au niveau du cortex temporal. Ces résultats confortent l’hypothèse d’un mécanisme sensoriel sous-tendant les hallucinations et sont, à notre avis, extrêmement intéressants lorsqu’ils sont mis en parallèle avec les observations relatées en clinique et qui font état d’une diminution des hallucinations auditives verbales lors de stimulations auditives externes. Activation plus importante (rouge) des GTS Gauche et GTM droit chez les patients non hallucinés par rapport aux mêmes patients très hallucinés

Spécialisation hémisphérique et schizophrénie 1- Schizophrénie : symptômes liés au langage hallucinations auditives verbales troubles du cours de la pensée 2- Le langage est une fonction hémisphérique latéralisée (Broca 1863) Mise en place de la spécialisation hémisphérique pendant la maturation du SNC (planum temporale). D’où l’intérêt de son étude dans la schizophrénie en raison de l’hypothèse neurodéveloppementale Pour 3 raisons essentielles: D’une part parce que la schizophrénie est caractérisée par des symptomes liés au langage tels les hallucinations auditives verbales et les troubles du cours de la pensée D’autre part parce que le langage est une fonction, connue de puis Broca (1863), pour être latéralisée dans l’hémisphérique gauche chez les sujets droitiers. On sait de plus que la spécialisation hémisphérique se met en place très tôt pendant la vie foetale. Il en est ainsi de certaines structures anatomiques comme le planum temporale (PT) dont l’asymétrie devient apparente entre la 29éme et la 31éme semaine de gestation. On conçoit donc l’intérêt d’étudier la spécialisation hémisphérique dans la schizophrénie en regard de l’hypothèse neurodéveloppementale. Cette hypothèse stipule une dysmaturation du cerveau dès la vie feotale chez les sujets susceptibles de développer une schizophrénie. Enfin, il existe une littérature très abondante qui étayent l’hypothèse d’une modification de la spécialisation hémisphérique dans la schizophrénie et qui a conduit Crow (1997) a évoqué un déficit de la mise en place de la dominance hémisphérique gauche pour le langage (« failure of the left hemisphere dominance for language »), lequel a même été jusqu’à dire que la schizophrénie est le prix que l’Homme paie pour l’accession au langage ( « Schizophrenia is the price Homo Sapiens pays for language » (Crow, 1997) Dollfus et al., 2005

Spécialisation hémisphérique et schizophrénie 3-Nombreux arguments étayant l’hypothèse d’une modification de la spécialisation hémisphérique dans la schizophrénie « failure of the left hemisphere dominance for language » « Schizophrenia is the price Homo Sapiens pays for (Crow, 1997) Pour 3 raisons essentielles: D’une part parce que la schizophrénie est caractérisée par des symptomes liés au langage tels les hallucinations auditives verbales et les troubles du cours de la pensée D’autre part parce que le langage est une fonction, connue de puis Broca (1863), pour être latéralisée dans l’hémisphérique gauche chez les sujets droitiers. On sait de plus que la spécialisation hémisphérique se met en place très tôt pendant la vie foetale. Il en est ainsi de certaines structures anatomiques comme le planum temporale (PT) dont l’asymétrie devient apparente entre la 29éme et la 31éme semaine de gestation. On conçoit donc l’intérêt d’étudier la spécialisation hémisphérique dans la schizophrénie en regard de l’hypothèse neurodéveloppementale. Cette hypothèse stipule une dysmaturation du cerveau dès la vie feotale chez les sujets susceptibles de développer une schizophrénie. Enfin, il existe une littérature très abondante qui étayent l’hypothèse d’une modification de la spécialisation hémisphérique dans la schizophrénie et qui a conduit Crow (1997) a évoqué un déficit de la mise en place de la dominance hémisphérique gauche pour le langage (« failure of the left hemisphere dominance for language »), lequel a même été jusqu’à dire que la schizophrénie est le prix que l’Homme paie pour l’accession au langage ( « Schizophrenia is the price Homo Sapiens pays for language » (Crow, 1997) Dollfus et al., 2005

Modification de la spécialisation hémisphérique pour le langage dans la schizophrénie ? Hypothèse étayée par: Préférence manuelle IRM anatomique IRMf ou PET Plus récemment, de nombreux travaux sont venus étayés cette hypothèse et ont conduit Crow a élaboré une hypothèse génétique originale de la schizophrénie. Cette hypothèse stipule une altération d’un ou de gènes impliqués dans la spécialisation hémisphérique. En fait Crow a évoqué successivement un « Déficit de la dominance hemisphérique gauche (Crow, 1997) dans la schizohrénie, puis une dysconnexion inter-hémisphérique sans pour autant étayer ces hypothèses par des données en imagerie fonctionnelle. Il présente un modèle explicatif, à savoir que ces éventuelles perturbations sont à l’origine des symptômes liés au langage. Un déficit de la dominance hemisphérique pour le langage (Crow, TINS 1997: « schizophrenia as failure of hemispheric dominance for language »), Ou une interaction inter-hémisphérique perturbée (Crow, Br J psychiatry 1998)

Préférence manuelle et schizophrénie Prévalence ambidextres 20% versus 4% chez sujets sains (Green 1989) plus fréquente à l’age de 7 ans chez les sujets qui deviendront schizophrènes (Crow). Caractère ambidextre varie selon le type de schizophrénie (Manoach 1994, Dollfus 2002)  type désorganisé (tr cours pensée).  type positif (hallucinations ++). Les travaux sur la préférence manuelle montre qu’il existe une prévalence plus élevée d’ambidextres chez les patients schizophrènes que chez les sujets contrôles (Satz & Green, 1999). Nous avons récemment montré une relation entre le caractère ambidextre et le sous-type désorganisé comprenant des patients ayant des troubles du cours de la pensée (Dollfus et al., 2002a). Si Crow accordait beaucoup d’importance à la latéralité manuelle, il semble maintenant considérer que  la latéralisation du langage ainsi que sa détermination génétique est d’une plus grande importance dans la schizophrénie.

IRM anatomique Réduction du volume de la substance grise du GTS gauche liée à la sévérité des hallucinations (Barta 1990 ; Flaum 1995 ) ou des troubles « positifs » de la pensée (Shenton 1992 ; Menon 1995; Rajarethinam 2000) Par ailleurs, les études d’imagerie par Résonance Magnétique (IRM), ont montré l’existence d’une réduction du volume de la substance grise du gyrus temporal supérieur gauche (T1G) chez les patients; or cette région est connue pour être impliquée dans la compréhension du langage. Des corrélations négatives ont aussi été observées en particulier entre le volume de substance grise du T1G et la sévérité des hallucinations ou la sévérité des troubles du cours de la pensée. Une réduction de la taille du planum temporale (PT) gauche et/ou des modifications d’asymétrie de cette structure ont été rapportées mais les résultats restent encore très contreversés; Réduction ou inversion de l’asymétrie du planum temporale (Shapleske 1999)

Planum Temporale et schizophrénie L’étude de cette structure anatomique est particulièrement intéressante pour plusieurs raisons. D’abord, elle extrêmement bien délimitée et donc bien repérable sur des IRM anatomiques. Il s’agit d’une aire auditive associative de forme triangulaire et située à la surface des gyri temporaux supérieurs. Elle présente une asymétrie en faveur de la gauche chez des sujets droitiers et cette asymétrie est considérée comme le support anatomique de la dominance cérébrale (Geschwind,1968). Or, cette asymétrie est réduite ou inversée dans la schizophrénie due le plus souvent à une réduction de la surface du PT gauche (Shapleske, 1999). Kwon, Arch Gen Psychiatry 1999

Planum Temporale et schizophrénie cette structure est particulièrement intéressante à étudier dans la schizophrénie car elle est considérée comme le support anatomique de la spécialisation hémisphérique du langage. forme triangulaire située sur le gyrus temporal supérieur. surface du PT plus grande à gauche chez les sujets droitiers. asymétrie en faveur de la gauche chez des sujets droitiers: support anatomique de la dominance cérébrale (Geschwind,1968). asymétrie est réduite ou inversée dans la schizophrénie (Shapleske, 1999).

Imagerie cérébrale fonctionnelle Réduction de la latéralisation hémisphérique fonctionnelle des aires de langage associée à la sévérité des hallucinations (Sommer 2001) Très peu d’auteurs ont étudié spécifiquement la latéralisation du langage dans la schizophrénie . Seul Sommer (2001) a établi des index d’asymétrie fonctionnelle et a montré une réduction de la latéralisation due à une augmentation des activations temporales droites lors d’une tâche de langage et liée à la sévérité des hallucinations Trois autres équipes ont exploré l’activation des aires de langage durant des tâches de langage et ont montré des modifications hémisphériques gauches, droites ou les deux. Modifications fonctionnelles des aires de langage ou de leurs homologues à droite lors de tâches de langage (Woodruff 1997; Artiges 2000; Kircher 2002)

Objectif de l’étude IRM Fonctionnelle 94% à 100% des sujets sains droitiers ont une spécialisation hémisphérique gauche pour les aires de langage (Rasmussen et Milner, 1977; Springer 1999; Pujol 1999) IRM Fonctionnelle La spécialisation hémisphérique du langage est-elle atypique chez les patients schizophrènes droitiers ? GTS Or cette variabilité fonctionnelle de la spécialisation hémisphérique gauche pour le langage est relativement faible chez les sujets droitiers. On sait en effet que 94% à 100% des sujets sains droitiers ont une spécialisation hémisphérique gauche pour les aires de langage (Rasmussen et Milner, 1977; Springer 1999; Pujol 1999). Ceci se traduit par exemple chez des sujets droitiers par des activations prédominantes au niveau temporale gauche (et en particulier au niveau du GTS) lors de l’écoute d’un texte (Tzourio et al, 1998). Nous avons donc recherché si cette spécialisation hémisphérique du langage était atypique chez les patients schizophrènes droitiers. D G

Méthodes TOUS DROITIERS (Oldfield, 1971). Sujets : 21 patients schizophrènes (DSM-IV) et 21 témoins appariés. TOUS DROITIERS (Oldfield, 1971). QI Verbal (WAIS), fluence verbale Patients: PANSS (Kay) et TLC (Andreasen) Consentement éclairé et écrit. Vingt et un patients droitiers et 21 témoins appariés en sexe, age et latéralité et niveau éducatif ont été inclus après recueil d’un consentement éclairé et écrit. Huit patients étaient traités par antipsychotiques et stabilisés depuis plusieurs mois ; un patient était en phase aiguë lors d’un 1er épisode et ne recevait pas de neuroleptique lors de l’examen. Le paradigme d’activation d’imagerie fonctionnelle d’une durée de 5 mn comprenait en alternance selon le schéma suivant l’écoute d’un texte en français et du même texte en tamoul, langue pratiquée en Inde et au Sri Lanka. L’écoute de texte est un paradigme qui a été étudié dans l’unité (Mazoyer et al., 1993) et qui provoque des activations latéralisées des aires de langage (temporales postérieure et de l’aire de Broca), asymétriques en faveur de la gauche, détectables individuellement (Tzourio et al., 1998) ce qui en fait un paradigme optimal pour l’évaluation de la spécialisation hémisphérique pour la compréhension du langage. Le contraste avec le même texte dans une langue inconnue (le tamoul) du sujet permet de mettre en évidence les aires spécifiquement impliquées dans le traitement sémantique en s’affranchissant du traitement auditif du langage. Le contrôle de la tâche a été évalué à l’aide d’un questionnaire simple réalisé à la fin de la séance d’acquisition IRM. Il comporte 12 questions, chacune de ces questions était notée de 0 (absence ou mauvaise réponse) à 1 (si la réponse était bonne et complète)

Méthodes Paradigme : écoute d’un texte en français/tamoul tamoul tamoul tamoul tamoul tamoul 5’ français repos 4'30" 4' 3'30" 3' 2'30" 2' 1'30" 1' 30" Contrôle de la tâche: 12 questions sur le texte en français après l’IRM Vingt et un patients droitiers et 21 témoins appariés en sexe, age et latéralité et niveau éducatif ont été inclus après recueil d’un consentement éclairé et écrit. Huit patients étaient traités par antipsychotiques et stabilisés depuis plusieurs mois ; un patient était en phase aiguë lors d’un 1er épisode et ne recevait pas de neuroleptique lors de l’examen. Le paradigme d’activation d’imagerie fonctionnelle d’une durée de 5 mn comprenait en alternance selon le schéma suivant l’écoute d’un texte en français et du même texte en tamoul, langue pratiquée en Inde et au Sri Lanka. L’écoute de texte est un paradigme qui a été étudié dans l’unité (Mazoyer et al., 1993) et qui provoque des activations latéralisées des aires de langage (temporales postérieure et de l’aire de Broca), asymétriques en faveur de la gauche, détectables individuellement (Tzourio et al., 1998) ce qui en fait un paradigme optimal pour l’évaluation de la spécialisation hémisphérique pour la compréhension du langage. Le contraste avec le même texte dans une langue inconnue (le tamoul) du sujet permet de mettre en évidence les aires spécifiquement impliquées dans le traitement sémantique en s’affranchissant du traitement auditif du langage. Le contrôle de la tâche a été évalué à l’aide d’un questionnaire simple réalisé à la fin de la séance d’acquisition IRM. Il comporte 12 questions, chacune de ces questions était notée de 0 (absence ou mauvaise réponse) à 1 (si la réponse était bonne et complète) Analyses individuelles: images de contraste français-tamoul avec SPM (p<0.05 corrected)

Caractéristiques des sujets Patients (n = 21) m ± SD or N (%) VS (n = 21) p Hommes (%) 71 % NS Age 31 ± 8 31 ± 9 Score d’Oldfield 88.86 ± 11.65 92.20 ± 13.95 Niveau supérieur d’éducation (%) 48 % sinistralité familiale (% SF+) 42 % 29 % QI Verbal 95 ± 15 104 ± 14 0.051 Fluence verbale (formelle) 21.6 ± 6.3 24.7 ± 7.8 Score / Tache 6.0 ± 3.3 8.4 ± 2.2 0.007 Les patients ne se distinguaient pas des contrôles par la sinistralité familiale ni au test de fluence verbale. Par contre, Ils avaient de moins bonnes performances à la tâche et au QI verbal.

Analyse individuelle : carte statistique (Z scores) individuelle du contraste texte-tamoul au seuil corrigé (p<0.05). AV G D S1 S2 S3 S4 S5 Sur cette diapositive figurent les projections des activations en axial de 5 patients et de leurs témoins appariés. Cette analyse individuelle montre l’asymétrie fonctionnelle gauche chez les sujets témoins sains droitiers. Sur les 21 témoins droitiers, 19 (90.5%) présentent une dominance de l’hémisphère gauche en particulier pour les régions temporales ( notamment du STS et GTS). Par contre, parmi les 21 patients schizophrènes droitiers, 7 (33.3%) patients présentent des activations prépondérantes à droites des régions temporales . T1 T2 T3 T4 T5 Projection SPM en orientation axiale des 5 patients (en haut) et leurs témoins appariés (en bas).

19 healthy subjects (90.5 %) had left hemispheric lateralization p<0.001uncorrected right left left Superior temporal sulcus (STS) 7 patients (33.3 %) had right hemispheric lateralization (p<0.001 uncorrected) right right left Superior temporal sulcus (STS)

Familial sinistrality Language disorders (TLC, hallucinatory behavior), clinical and cognitive variables between patients with left and right hemispheric lateralization. Left (n = 14) Right (n = 7) p Males (%) 79 % 57 % 0.591 Education level (% superior) 50 % 43 % 0.999 Familial sinistrality (% FS+) 46 % 33 % 0.958 CPE equivalent 425 ± 305 381 ± 213 0.739 TLC 1.7 ± 5.2 1.4 ± 1.1 0.898 Hallucinations 1.7 ± 1.2 1.7 ± 1.3 0.970 Verbal QI 97.9 ± 11.5 88.9 ± 19.5 0.193 Verbal fluency (formal) 21.8 ± 3.9 21.1 ± 10 0.832 Scores/Task 6.3 ± 3.2 5.4 ± 3.6 0.543 Cette représentation atypique du langage ne pouvait pas être attribuée à l’age, au sexe, au niveau éducatif pré-morbide, à la sinistralité familiale, ni même à la sévérité des symptômes ou à l’importance des altérations cognitives. En effet, aucune différence concernant ces variables entre les patients avec ou sans cette représentation atypique n’était retrouvée.

Discussion et conclusion Spécialisation hémisphérique atypique du langage chez 33.3% de patients schizophrènes mais seulement 9.5% chez les sujets contrôles (p<0.054) L R Modification de la spécialisation hémisphérique du langage dans la schizophrénie Il s’agit de la première étude qui fait état d’une spécialisation atypique pour le langage chez plus de 30% des patients. Ces résultats étayent l’hypothèse de Crow d’une modification de la latéralization du langage dans la schizophrénie. Cette spécialisation atypique du langage n’est pas due à: La sévérité des troubles du langage: comportement hallucinatoire, troubles du cours de la pensée Age, sexe, antipsychotiques, sévérité des symptômes Altération des performances cognitives

Conclusion Origine de cette modification de la spécialisation hémisphérique pour le langage? Marqueur trait? Génétique (Annett, 1998, Crow 1998) ? Quelle pourrait être l’origine de cette modification de la spécialisation hémisphérique pour le langage? L’hypothèse que nous privilégions est celle d’un marqueur trait en raison de l’absence de lien entre cette représentation hémisphérique atypique du langage et la sévérité des symptômes. S’agit il d’une origine génétique? On ne peut pas répondre dans l’état actuel des connaissances. En tous cas, si implication génétique il y a , elle ne semble pas être liée à la latéralité manuelle contrairement à ce que pense Annett . L’hypothèse de Annett est que spécialisation du langage et latéralité manuelle sont liées par un substrat génétique commun. Crow postule que se serait ce substrat génétique commun qui serait en cause dans la schizophrénie. Nos résultats en fait n ’étayent pas l’existence d’un lien entre spécialisation hémisphérique et latéralité manuelle puisque on retrouve cette spécialisation hémisphérique droite chez 33% des patients droitiers. D’autres études récentes en imagerie fonctionnelle (Tzourio) chez les gauchers n’étayent pas non plus cette idée d’une relation forte entre spécialisation hémisphérique et latéralité manuelle, en tous cas chez les gauchers. D’autre part, en recherchant une sinistralité familiale chez les patients, nous n’avons retrouvé aucune différence de ce facteur entre les 2 groupes de patients. Ce qui permet d’envisager que si un facteur génétique intervient dans cette spécialisation hémisphérique atypique , il est indépendant de celui qui est impliqué dans la latéralité manuelle contrairement aux idées de Annett et de Crow . Une autre hypothèse serait la mise en place d’une adaptation hémisphérique fonctionnelle chez le patient; la maladie à l’origine des troubles cognitifs génèrerait une adaptation de l’organisation cérébrale; il s’agirait donc plutôt d’une conséquence que d’une cause de la maladie . L’absence de différences des performances cognitives, et notamment de la tâche, entre les patients avec et sans spécialisation atypique n’est pas en faveur. Toutefois, l’hypothèse d’une plasticité cérébrale chez les patients ne peut être exclue et si elle se démontrait, cela pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies cognitives. Adaptation hémisphérique fonctionnelle?

Introduction Application des techniques d’imagerie cérébrale en psychiatrie Aspect éthique et faisabilité de l’imagerie cérébrale chez le patient schizophrène Apport de l’imagerie cérébrale dans les psychoses schizophréniques Conclusion

CONCLUSION Imagerie cérébrale Informations importantes sur la structure et le fonctionnement cérébral au cours des schizophrénies Possibilités de conjonction entre imagerie, sciences cognitives et neurosciences Étude de réseaux neuronaux dont les dysfonctionnements sont impliqués dans la maladie Orientation des recherches thérapeutiques vers la modification de l’activité de ces structures. Évaluation des effets pharmacologiques de nouvelles méthodes thérapeutiques comme la stimulation magnétique transcrânienne