De la molécule au médicament un panorama de la chimie contemporaine ESPCI, 25 juin 2008

Chapitre 1 Il était une fois… X.Bataille – ENCPB – 2008

Une rapide histoire des médicaments… X.Bataille – ENCPB – 2008

Jusqu’à la fin du XVIIIè s. Extraction des produits naturels et des produits de dégradation Recherche empirique des utilisations

Gaz d’éclairage de Philippe Lebon (1767-1804) ~1790 Gaz d’éclairage de Philippe Lebon (1767-1804) 1790. Pyrolyse du bois Produits de dégradation : Goudrons Gaz éclairant Préparation du gaz

Premières installations en Angleterre ~1800-1810 Premières installations en Angleterre William Murdoch (1754-1839) Essais entre 1792 et 1798 sur la pyrolyse de la houille Eclairage des usines Application au chauffage

« Gas light » : ~ 250 L / kg de houille : 80% de résidu solide ~1820 1820. L’éclairage public « Gas light » : ~ 250 L / kg de houille : 80% de résidu solide

Rentabiliser les déchets (goudrons) Utilisation traditionnelle : calfatage Analyse de la composition des goudrons : Découverte de nouveaux produits Naissance d’une nouvelle chimie

Le bois « Nanocomposite naturel » : Matrice : Lignine Fibres : Cellulose

Composition du goudron de houille Hydrocarbures aromatiques : Monocycliques Polycycliques (HAP) Hétérocycles oxygénés, azotés et soufrés

Les aromatiques Dérivés du benzène X.Bataille – ENCPB – 2008

Benzène ~1825 Michael Faraday (1791-1867) 1825. Echantillon d’huile de baleine utilisé pour l’éclairage public Isole le benzène par distillation (99,7%) Structure de Kekulé (1865)

Friedlieb Ferdinand Runge (1795-1867) ~1830 Friedlieb Ferdinand Runge (1795-1867) Inventeur de la chromatographie sur papier. 1834. Isole l’aniline et le phénol (acide carbolique) du goudron de houille.

William Henry Perkin (1838-1907) ~1855 A 17 ans chez A.W. Hofmann Chimie de l’aniline et de ses dérivés La buanderie de la maison familiale August Wilhelm von Hofmann (1818-1892) Autoportrait (1852)

Synthèse de la quinine selon W.H. Perkin 1856 Synthèse de la quinine selon W.H. Perkin Enjeu : colonies Quinine : C20H24N2O2 Allyltoluidine : C10H13N 2 * allyltoluidine + 2 oxygène = quinine + 2 H 2 C10H13N + 3/2 O2  C20H24N2O2 + H2O

Ce que W.H. Perkin ne savait pas (et ne pouvait pas savoir) 1856 Ce que W.H. Perkin ne savait pas (et ne pouvait pas savoir)

Quinine 1944 ? Robert B. Woodward 2001 ! Gilbert Stork Jeffrey I. Seeman, The Woodward-Doering/Rabe-Kindler Total Synthesis of Quinine: Setting the Record Straight, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1378-1413.

Ce que synthétise W.H. Perkin Constat d’échec Essai sur l’aniline commerciale

La mauvéine de W.H. Perkin Essais en teinture « Si ce produit ne coûte pas une fortune, c’est la vôtre qui est faite »

Une synthèse « de rêve »… Du goudron au prix du platine

… obtenue grâce à un produit parasite

Naissance de l’industrie des colorants de synthèse : ~1860 Naissance de l’industrie des colorants de synthèse : l’arc-en-ciel chimique 1858. Fuchsine (magenta) : utilisations frauduleuses (vins) 1858. Colorants azoïques 1869. Alizarine

« Garance, c’est le nom d’une fleur » 1869. Première vraie synthèse d’un colorant naturel extrait de la garance (alizarine, 1826). Colorant utilisé par l’armée France : Alsace, Vaucluse. Joueur de fifre, E. Manet, 1866 (Musée d'Orsay)

Première synthèse volontaire d’un produit naturel Adolf von Baeyer (1835-1917) Assistants : Karl Graebe (1841-1927) , Karl Libermann (1842-1914) et Heinrich Caro (1834-1910) Alizarine Anthracène

L’industrie chimique allemande 1861. Bayer 1862. Hoechst 1869. H. Caro : Badische Anilin & Soda Fabrik, BASF. 1895. Aktien-Gesellschaft für Anilin-Fabrikation, AGFA …

Bilan à la fin du XIXè siècle Chimie des aromatiques = Chimie des colorants Chimie du XIXè siècle Autres champs d’applications ?

Paul Ehrlich (1855-1915) Biologiste (et chimiste ?) allemand Assistant de Robert Koch (1843-1910) Colorations sélectives des micro-organismes Intérêt de Ehrlich pour les colorants

L’idée de Ehrlich Interaction sélective des colorants à exploiter : Interaction tueuse

Ehrlich et les colorants synthétiques ~1900 Ehrlich et les colorants synthétiques 1891. Bleu de méthylène : malaria. 1904. Rouge trypan : maladie du sommeil.

Le fléau : la Syphillis Le « SIDA » du XIXè siècle Ehrlich : raisonnement de chimiste

Le raisonnement d’Ehrlich sur les antisyphilitiques Azoïques non actifs Composé arséniés actifs 12 13 14 15 16 17 18 He … B C N O F Ne Al Si P S Cl Ar Ga Ge As Se Br Kr Homologues arséniés des colorants azoïques

1910. Naissance du Salvarsan ~1910 1910. Naissance du Salvarsan Premier criblage Activité du 606è composé contre la syphilis

Ce que dira la diffraction aux rayons X (1961)

Fin du chapitre 1 … les sulfamides… 1940 X.Bataille – ENCPB – 2008

Les tisanes de Grand-Mère et les potions de « Mère Nature » Chapitre 2 Les tisanes de Grand-Mère et les potions de « Mère Nature » X.Bataille – ENCPB – 2008

morphine héroïne codéine papavérine Papaver somniferum Digitale Pavot Cigüe morphine héroïne codéine papavérine Papaver somniferum X.Bataille – ENCPB – 2008 Louis David - La mort de Socrate - 1787

« C’est la dose qui fait le poison » « Toute chose est poison, et rien n’est poison ; seule la dose détermine si une chose peut ne pas être poison » Paracelse (Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim, 1493-1541)

Le saule Hippocrate (Vème s. av. J.-C.) Galien (IIème s.) : propriétés antipyrétiques et anti-inflammatoires Moyen-Âge : utilisé contre la fièvre et les douleurs 1829 : isolement de la salicine 1840 : acide salicylique obtenu par oxydation chimique de la salicine 1853 : Charles Gerhardt : aspirine 1855 : synthèse de Hermann Kolbe 1897 : Felix Hoffman

Taxol® Une succession de découvertes entrecoupées de « coups de chance » va aboutir à la commercialisation d’un des principaux anticancéreux contemporains

Tétrodotoxine : le goût du risque Isolée en 1909 Structure élucidée en 1964 par Woodward Synthétisée par Yoshito Kishi en 1972 LD ~ 100 µg (homme)

Palytoxine (corail Palythoa) Isolée en 1971 Synthétisée par Yoshito Kishi en 1989 LD ~ 50 µg

La nature produit les molécules les plus actives : Capsaïcine Menthol La nature produit les molécules les plus actives : c’est un modèle !

N’oublions jamais… Les progrès de la chimie sont indissociables des avancées technologiques : techniques spectroscopiques et chromatographiques

La nature produit les molécules les plus actives Plantes médicinales : ~ 80% de la population mondiale Médicaments d’origine naturelle : ~ 40% en Europe Médicaments en vente libre : + de 50% à base de plantes médicinales

EN PLUS… Les sulfamides X.Bataille – ENCPB – 2008

Extension aux bactéries ~1930 Extension aux bactéries Dans la suite d’Ehrlich Gerhard Domagk (1895-1964) : streptocoques staphylocoques Colorants azoïques 1935. Prontosil

Le principe actif Ernest Fourneau (1872-1949) (Institut Pasteur de Paris) Clivage réducteur

La suite… les sulfamides ~1940 La suite… les sulfamides Première classe générale d’agents anti-infectieux efficaces. Winston Churchill (pneumonie, 1943) : sulfapyridine (Dagenan®)

µ-biologie : pénicilline Juillet 1928, Alexandre Fleming (1881-1955), microbiologiste au St Mary’s Hospital (Londres), culture de staphylocoques. Penicillinum notatum. Howard Walter Florey (1898-1968), Ernst Boris Chain (1906-1979). Ernest Augustin Duchesne (1874-1912)