La tolérance immunitaire FCB 3A, Novembre 2008

VOLTAIRE (1694 - 1778) TRAITE SUR LA TOLERANCE (1763) L'idée de tolérance totale est impossible car son expansion amène sa destruction. Tolérance = Faculté de supporter ce que l’on est incapable d’interdire Georges Elgozy « le fictionnaire »

La tolérance immunitaire Pourquoi une mère ne rejette pas son foetus? Pourquoi ne développe-t-on pas de réaction contre les antigènes alimentaires? Pourquoi n’y a-t-il pas de réaction contre la flore commensale? Pourquoi les tumeurs peuvent échapper au SI?

Mise en évidence du phénomène de tolérance Adulte Peau souche B Mise en évidence du phénomène de tolérance 7-14 j rejet Souche A Souche A Leucocytes souche B 7-14 j Peau souche B Prise de greffe 6 sem Nouveau-né Souche A 7-14 j Leucocytes souche B Peau souche C rejet 6 sem Nouveau-né

Le concept de tolérance La tolérance est immunologiquement spécifique et dépendante des lymphocytes Tolérance = état physiologique acquis Tolérance au soi => Lymphopoièse T et B Tolérance aux antigènes étrangers

La tolérance est dépendante des antigènes Réponse immunitaire normale: + Ag immunogénique lymphocyte prolifération, différentiation Tolérance: + Ag tolérogénique absence de réaction (anergie) ou mort cellulaire (apoptose) lymphocyte

la réponse immunitaire Comment se détermine l’immunogénicité ou la tolérogénicité d’un Ag facteurs favorisant la réponse immunitaire facteurs favorisant la tolérance quantité dose optimale variable forte dose persistance courte prolongée porte d’entrée localisation SC, ID absence dans organes Iaire IV, orale présence dans organes Iaire présence d’adjuvant oui non propriété des CPA forte expression de co-stimulateurs faible expression

élimination des cellules immatures reconnaissant le soi dans les organes lymphoïdes primaires sélection négative dans le thymus pour LT dans la moelle pour LB tolérance centrale périphérique Tolérance au soi

Tolérance centrale dans le thymus APC thymique LT immature apoptose CMH TCR Sélection négative spécifique du soi Cellule T Régulatrice (Treg) APC thymique LT immature CMH TCR spécifique du soi périphérie

tolérance centrale périphérique élimination des cellules immatures reconnaissant le soi dans les organes lymphoïdes primaires sélection négative dans le thymus pour LT dans la moelle pour LB Tolérance au soi élimination des cellules matures reconnaissant des Ag du soi dans les organes lymphoïdes secondaires tolérance orale Tolérance au soi + Ag du non soi

Les mécanismes de la tolérance tolérance récessive mécanismes aboutissants à l ’élimination des cellules (T, B) interagissant avec le soi Apoptose : mort cellulaire lors de la reconnaissance du soi par la LT ou le LB (Fas/FasL) Anergie : inactivation de la fonction cellulaire sans mort cellulaire. Lié à l ’absence de signaux de co-stimulation (2ème signal)

X Tolérance récessive: l’anergie Activation Anergie Réaction immunitaire Activation Anergie Tolérance

APC LT Autre mécanisme d’anergie MHC TCR Activation B7.1 (CD80) CTLA4 (ITIM) Anergie TCR MHC PD-L1 et PD-L2 PD1 (ITIM) Epuisement

Les mécanismes de la tolérance tolérance récessive mécanismes aboutissants à l ’élimination des cellules (T, B) interagissant avec le soi Apoptose : mort cellulaire lors de la reconnaissance du soi par la LT ou le LB (Fas/ FasL) Anergie : inactivation de la fonction cellulaire sans mort cellulaire. Lié à l ’absence de signaux de co-stimulation (2ème signal) tolérance dominante ou active mécanismes cellulaires capable d’inhiber ou de contrôler une population agressive Les cellules impliquées: cellules Treg (CD4+ CD25+ FOXP3+) : origine thymique cellules Th3 : population de LT CD4+ produisant TGFb cellules Tr1 : population de LT CD4+ produisant IL-10 cellules suppressives CD8+ : fonction? cellules T gd : transfert de tolérance par injection des cellules à souris naive

Exemple de tolérance dominante = la tolérance orale Lors d’une réponse immunitaire: CD80/ CD86 CD40 CD40L CCR7

Lors d’une tolérance immunitaire:

développement réaction immunitaire tolérance microorganismes invasifs LPS, PAMPS CD intestinales immatures CD intestinales matures Th1 Th2 IFNg IL-4 développement réaction immunitaire LT CD4 naif CD4+ Tr IFNg, IL-10 tolérance CD intestinales +/- immatures LT CD4 naif Th3 TGF-b PP ou ganglions bactéries commensales Ag alimentaires CD intestinales immatures

Conséquences pathologiques de rupture de tolérance Allergies alimentaires (maladie coeliaque) Maladies autoimmunes (activation de cellules autoréactives) Rejet de greffe Maladie de Crohn (rupture de la tolérance orale) Développement tumeurs Conséquences pathologiques d’une apparition de tolérance Tolérance contre agents infectieux

Approches thérapeutiques : induction de la tolérance Prévention du rejet de greffe, Thérapie génique Traitement des maladies autoimmunes, les allergies Approches thérapeutiques : suppression de la tolérance Immunothérapie des tumeurs par déplétion des cellules régulatrices (Ac anti-CD25) par blocage de la signalisation (FOXP3) par blocage des molécules suppressives (CTLA4, PD1)

X Exemple d’approche thérapeutique Cellules tumorales de mélanome Développement de tumeurs survie Anti-CD45 Cellules tumorales de mélanome