Faculté de Pharmacie de Lille 2 Les récepteurs de l’immunité innée Emmanuel Hermann Faculté de Pharmacie de Lille 2 Immunologie 2008-2009 3ème année FCB

Immunité innée Immunité adaptative L’immunité innée est une réponse immédiate qui survient chez tout individu en l’absence d’immunisation préalable Reconnaître localement et rapidement les germes microbiens et limiter leur propagation Immunité innée Immunité adaptative Barrière physique Oui (peau….) Epithéliums digestifs, bronchique, uro génital Non Composants solubles Complément, peptides Radicaux….. Anticorps Composants cellulaires Macrophages, Neutrophiles Basophiles, Eosinophiles Cellules dendritiques Lymphocytes NK Lymphocytes T et B

(perception de l’infection) Reconnaissance de motifs universels Instruction RI adaptative Facteurs inflammatoires Immunité innée Mécanismes d’activation Présentation d’antigènes Internalisation/Phagocytose destruction du pathogène Senseurs microbiens= RECEPTEURS (perception de l’infection) Réponse effectrice= Contrôle de l’infection

=> Reconnaissance de motifs universels Microorganismes Récepteurs PAMPs Pathogen-associated molecular patterns PRRs Pattern-recognition receptors La reconnaissance des PAMPS est un système ancien, décrit parmi les plantes et les invertébrés (bases moléculaires similaires entre invertébrés et mammifères) Pas de distinction entre germes pathogènes et non-pathogènes (commensaux)

Les PAMPS 1) Distinction entre soi et non soi infectieux: =expression de glycolipides ou glycoprotéines différentes ou rares dans les cellules eucaryotes 2) Invariants entre microorganismes d’une classe donnée (lipide A du LPS chez Gram-) 3) Essentiels à la survie des microorganismes

Les récepteurs de l’immunité innée Reconnaissance du non soi via des récepteurs (PRR) Composants moléculaires de l’immunité innée Sérum/fluide (opsonines) Membranaire Les protéïnes de la phase aigüe Complément (C3, C1q) Collectines (MBL….) Pentraxines (CRP, PTX3…) Récepteurs Scavengers Récepteurs du complément - Lectines de type C - Récepteurs Toll (TLRs) Intracellulaire Endosomes Cytoplasmiques TLRs NOD RIG MDA5

Lectines de type C - Lectines membranaires caractérisées par un domaine de reconnaissance des carbohydrates = CRD « carbohydrate recognition domain » - Réagissent avec des motifs comportant un mannose, un galactose ou fucose, Ca2+ dépendant Reconnaissent antigènes du soi et des pathogènes (glycolipides et glycoprotéines) - Favorisent phagocytose et présentation antigénique (Macrophages et cellules dendritiques) Régulation de la signalisation, de l’adhésion cellulaire, de la migration cellulaire

Lectines de type C EXEMPLES + Récepteurs au mannose + Dectine: récepteur au b-glucan (paroi des champignons) + DC- SIGN: ICAM-2 exprimé par les cellules endothéliales ICAM-3 exprimé par les lymphocytes T Virus de l’immunodéficience humaine (gp120) Mycobacterium tuberculosis (Lipoarabinomannane) Schistosoma mansoni (motifs fucose)

Caractéristiques des TLRs « Toll-like receptors » Récepteurs transmembranaires 11 récepteurs identifiés avec des fonctions distinctes (10 chez l ’homme) 3) Reconnaisance de plusieurs ligands différents 4) Certains TLRs nécessitent des protéines accessoires pour reconnaître le ligand (LPS/LPB puis CD14 pour le TLR4 associé à MD2) 5) Phylogénétiquement très conservé Initialement découvert dans la drosophile: protéines toll impliquées dans la morphogénèse et la résistance anti-fongique

La famille des TLR 1 domaine extracellulaire riche en leucine (LRR)  Protéines transmembranaires 1 domaine extracellulaire riche en leucine (LRR) 1 domaine riche en cystéine 1 domaine transmenbranaire 1 domaine intracytoplasmique ( IL-1 R) Toll/IL-1 receptor homology domain (TIR) mb TIR  localisation : sur leucocytes circulants monocyte/macrophage, cellules dendritiques, LB sur cellules non immunitaires adipocytes, cellules épithéliales intestinales, cellules endothéliales dermique  Les TLR induisent des mécanismes de défense réponse adaptée au pathogène production de médiateurs (TNFa, IL-12) , production de NO induction des molécules de co-stimulation, maturation et activation des cellules présentatrices d’antigènes (Cellules dendritiques, Macrophages…)

Milieu extracellulaire Compartiment endosomal Milieu intracellulaire Lipoprotéines LPS Flagelline Profiline (T. gndii) (souris) ? IL1R TLR2 TLR4 TLR5 TLR10 TLR11 TLR1 ou TLR6 Mb plasmique Domaine TIR TLR3 ARNdb TLR9 ADN CpG Compartiment endosomal Milieu intracellulaire TLR7 ARNsb

Reconnaissance des composants microbiens Espèces TLRs Bactéries LPS Diacyl lipopeptides Triacyl lipopeptides LTA Peptidoglycane Lipoarabinomannan Flagelline CpGDNA Gram – Mycoplasmes Bactéries et mycobactéries Streptocoques groupe B Gram + Mycobactéries Bactéries flagellés Bactéries et Mycobactéries TLR4 TLR6/TLR2 TLR1/TLR2 TLR2 TLR5 TLR9 Champignons Zymosan Mannan Phospholipomannan S. Cerevisiae C. Albicans C. albicans TLR6/TLR2 TLR2 TLR4 Parasites Glycoinositolphospholipides Hemozoine Profiline T. Cruzi P. falciparum T. gondii TLR4 TLR9 TLR11 Virus ADN ARNdb ARNss Protéine d’enveloppe Virus (HSV, CMV) Virus (rotavirus) Virus ARN (HCV, HIV) imiquimod RSV TLR9 TLR3 TLR7 et TLR8 TLR4

mp IL1R TLR2 TLR1 ou TLR6 TLR5 TLR4 TLR3 TLR7 TLR9 IL-1, TNF-a, IL-12 TIR Adaptateurs Myd88 Mal TRIF TRAM TIR Facteurs de transcription NFkB AP1 IRF3 IRF7 IRAK4 IRAK1 TRAF6 Protéines de signalisation IL-1, TNF-a, IL-12 Gènes cibles IFN-a IFN-b

PRR cytoplasmiques Virus Bactéries Muramyl dipeptide PGN mDAP Récepteurs RIG-1-like (RLRs) (RIG-1, MDA5) ARN virale double brin NFkB/IRF3/IRF7 Interféron de type 1 Virus Helicase CARD (CPAs,) Muramyl dipeptide CARD NATCH LRR NOD1 NOD2 Bactéries PGN Récepteurs NOD-like (NLRs) NKkB/caspase-1 Réponse inflammatoire mDAP mesoDAP (CPAs, Cellules épithéliales)

Les PRRs sont associés à des désordes immuns PRR/PAMPS Cancer TLR4, L. non Hodgkinien TLR2/TLR4 (BCG) cancer de la vessie Maladies cardio-vasculaires TLR4/myd88, athérosclérose Maladies autoimmunes TLR9, Lupus TLR9/myd88, sclérose en plaques Vaccination CpG:TLR9, adjuvant MPL:TLR4, cervarix Maladies Inflammatoires Nod2, Crohn PRR/PAMPS Agonistes PRR = cibles thérapeutiques Imiquimod/Aldara (agoniste TLR7) Maladies infectieuses TLR4, choc septique DC-SIGN, dissémination VIH TLR9, paludisme TLR5, légionelloses IRAK4, S. aureus TLR2, tuberculose Maladies respiratoires TLR2/TLR4, asthme Transplantations MPL: Monophosphoryl A

Facteurs inflammatoires, ROS, élimination du pathogène Bactéries Virus Parasites Champignons Lectines de type C C1q Opsonisation et phagocytose CRP collectines SR NLRs Bactéries Virus RLRs TLR2, 4, 5 TLR3, 7, 8, 9 Endosomes Facteurs inflammatoires, ROS, élimination du pathogène Instruction, orientation et initiation de l’immunité adaptative

Delneste Y, et al. Médecine et Sciences 2007; 23 p67-73

(Perception de l’infection) (pas de réarrangements) Immunité innée (Perception de l’infection) Immunité adaptative (Mémoire immunitaire) Reconnaissance de motifs universels (pas de réarrangements) Rearrangements des gènes Y Y B Tab Y Y TCR BCR DC CMH classe I,II Antigènes intacts DC PAMPs TLR NOD Lectines type C Peptides Distribution non clonale Motifs conservés - Répertoire commun (sélection au cours de l’évolution) Distribution clonale Reconnaissance de motifs peptidiques - Répertoire individuel