ses mécanismes effecteurs cellulaires L’immunité innée et ses mécanismes effecteurs cellulaires 3A FCB Sept 2008

Microorganisme Immunité innée Immunité adaptative (LT + LB) Elimination du microorganisme Développement de l’infection

Immunité innée, naturelle, non-spécifique Mécanisme de défense ancestral (chez tous les organismes multicellulaires)  Sentinelles contre les microorganismes  but: discriminer rapidement entre le soi et le non soi  2 fonctions essentielles  élimination du pathogène phagocytose lyse (complément) activation du système adaptatif production de cytokines induction expression molécules de co-stimulation

I. Les différentes lignes de défenses Barrière anatomique / physique peau (épiderme derme), muqueuses, sécrétions (larme, mucus, salive) mouvement au niveau des muqueuses (cils, péristaltisme intestinal) Barrière microbiologique 1014 bactéries dans le tractus digestif, flore commensale de la peau Barrière physiologique / biochimique température corporelle pH (peau, estomac), facteurs solubles (lysozyme, lactoferrine...) acides gras Barrière immunologique

Les acteurs de la barrière immunologique composante humorale Le complément (lyse, opsonisation, activation mastocytaire) Collectines (MBL, Protéines associées au surfactant SP-A, SP-D)

Les collectines Blocage pathogènes augmentation de la phagocytose Activation du complément (voie des lectines)

Les acteurs de la barrière immunologique composante humorale Le complément (lyse, opsonisation, activation mastocytaire) Collectines (MBL, SP-A, SP-D) Molécules de l’inflammation (protéine C réactive, cytokines, NO, prostaglandine, kinines, leucotriène, C5a, C3a, histamine, PAF...)

Macrophage composante cellulaire Polynucléaire Mastocytes/Basophiles NK Cellules dendritiques LTgd, LB1 (CD5+) Phagocytose et élimination des microbes + sécrétions de cytokines Phagocytose et élimination des microbes Mastocytes tissulaires et mastocytes mucosaux Libération de molécules de l’inflammation Possèdent des récepteurs au complément Lyse de cellules infectées, activation des macrophages Présentation d’antigènes

Les PRR sont solubles, membranaires, ou intracellulaires II. La reconnaissance dans l’immunité innée Dans l’immunité innée, la distinction entre le soi et le non-soi se fait grâce à des récepteurs (PRR) qui reconnaissent des motifs universels (PAMP) PRR Pattern-recognition receptors PAMPs Pathogen-associated molecular patterns mannose, fucose MR lipoprotéines, LTA SR (scavenger receptors) LPS, peptidoglycannes ARN double brin Récepteur de type TLR Collectines NOD2 peptidoglycannes mannose Les PRR sont solubles, membranaires, ou intracellulaires

III. La phagocytose = étape essentielle de l’immunité innée macrophage ingérant candida albicans cellules de l’immunité innée impliquées dans la phagocytose: Macrophages (Monocytes) Polynucléaires Neutrophiles

Les macrophages dans l’organisme poumon macrophages alvéolaires tissus conjonctif histiocytes foie cellules de Kupffer rein cellules mésangiales cerveau cellules microgliales os ostéoclastes articulation macrophages synoviaux rate, ganglions macrophages spléniques, ganglionnaires .....

macrophages vs polymorphonucléaires neutrophiles présentation via CMH II ++ - durée de vie Longue (se divise) Courte (ne se divise pas) localisation moelle puis lieu d’infection tissus bactéricidie ++ ++++ macrophage PMN cellule dendritique longue tissu puis organes lypho IIaires ++++ +/-

Les étapes de la phagocytose D’après Kuby, Dunod Ed

Déroulement de la réponse cellulaire innée  Chimiotactisme IL8, anaphylatoxine (C3a, C5a)  Recrutement cellulaire www.nephrohus.org/s/IMG/jpg/ira_physiopath

Différents modes d’attachement de la cellule à sa cible:  Attachement à l’antigène Différents modes d’attachement de la cellule à sa cible: 1. Interactions hydrophobes peu efficaces

présents sur le pathogène motifs universels présents sur le pathogène Récepteur sur cellule phagocytaire PRR PAMPs 2. Reconnaissance de motifs universels mannose, fucose MR lipoprotéines, Acides lipoteichoïques (LTA) SR (scavenger receptors)

m 3. Intervention des opsonines Ig et complément = apprêtement de l’Ag à ingérer Opsonines non-spécifiques Opsonines spécifiques m FcgRI FcgRIII CR1 CR3 C3b C3bi

mécanisme zipper -> phagosome  Phagocytose mécanisme zipper -> phagosome mécanisme dépendant de l’actine (indpt des clathrines) Essential immunology, Roitt ’s, 10th edition

 Maturation du phagosome  Fusion phagosome avec lysosome -> phagolysosome Essential immunology, Roitt ’s, 10th edition

radical péroxynitrite  Destruction Mécanisme oxydatif (poussée respiratoire) 1. NADPH oxydase membranaire (phagocyte oxidase), 2. Myéloperoxydase (MPO) Essential immunology, Roitt ’s, 10th edition 3. NO synthétase -> NO L-arginine O2 NO. citrulline NO synthétase O2 . - .ONOO radical péroxynitrite

X Granulomatose septique chronique Infections récurrentes  Destruction Mécanisme oxydatif (poussée respiratoire) 3. NO synthétase -> NO L-arginine O2 NO. citrulline NO synthétase 1. NADPH oxydase membranaire (phagocyte oxidase), 2. Myéloperoxydase (MPO) Essential immunology, Roitt ’s, 10th edition O2 . - .ONOO radical péroxynitrite Granulomatose septique chronique Infections récurrentes X

Mécanisme non oxydatif peptides antimicrobiens (cationiques et défensine) pH 7 et 8 lysozyme -> destruction peptidoglycanne enzymes hydrolytiques ( 40 enzymes) -> digestion lactoferrine baisse pH 3.5 -4.0

activation induite par IFN-g (LT)  Activation des macrophage activation induite par IFN-g (LT) macrophage activé + large, attachement prononcé, sécrétion de protéases, anions superoxide, d’enzymes lysosomiales  Stimulation du système immunitaire production de cytokines (TNF, IL-1, IL-6, IL-8) présentation peptides à la surface => Macrophage, cellules dendritiques = lien entre l’immunité innée et la réponse spécifique (ou adaptée)

IV. Stratégies de résistance aux cellules phagocytaires Protection de la bactérie (production de capsule de surface) P. aeruginosa, H. influenzae, S. aureus.... Inhibition du mécanisme de phagocytose Yersinia Survie dans le phagosome: Salmonella (inhibition de la fusion phagosome-lysosome) Mycobacterium tuberculosis (inhibition de l’acidification de la vacuole) Legionella (inhibition de la fusion phagosome-lysosome)

V. Cinétique de la réponse innée, naturelle Microorganisme Barrière physique, chimique, microbiologique Immunité innée (0 - 4h) Réponse induite non spécifique (4 - 96h) Réponse locale voie alterne du complément, voie des lectines Dégranulation des mastocytes par le complément Phagocytose par les macrophages résidents Réaction inflammatoire localisée (cytokines, NO, prostaglandine, leucotriène, C5a, C3a, histamine) recrutement des polynucléaires neutrophiles, monocytes, cellules NK Echec Réponse adaptative Succès Elimination du microorganisme