AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Introduction - existence de récepteurs pour auto AG dans notre génome - éducation thymique: élimination des clones très auto- réactifs (apoptose) - différences entre T et B ( mais rôle des T helper) Professeur Monique Capron Pharma IV 2008

AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Autoimmunité = Processus Physiologique (clones Lc T autoréactifs de faible affinité) Anomalies de l’éducation des Lc T ou conditions particulières d’exposition à l’antigène + facteurs environnementaux/ génétiques/ hormonaux maladies autoimmunes (MAI) Définitions autoAg autoAc MAI: S.O/ N.S.O

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Augmentation de la prévalence des maladies autoimmunes Un problème majeur de Santé Publique 3ème de cause de morbidité dans les pays développés (6 à 7 %) Pour 100 000 habitants: Diabète de type 1: 200 à 400 Lupus: 100 Polyarthrite rhumatoïde: 800 Sclérose en plaque: 10 Thyroïdite: 1000 Maladie de Basedow: 200-100 Très forte augmentation dans les Pays En Développement (diabète)

CLASSIFICATION DES MAI Selon les organes - cibles MAI spécifiques d’organes (S.O.) La RI est dirigée contre un Ag cible spécifique d’un seul organe ou d’une seule glande ( ex: thyroide ou pancréas) MAI non spécifiques d’organes ou systémiques (N.S.O.) La RI est dirigée contre des Ags cibles présents dans de nombreux organes et implique donc plusieurs organes et tissus (ex : noyaux cellulaires)

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Comparaison entre les maladies spécifiques et non - spécifiques d’organe Spécifique d’organe Non - spécifique d’organe Surtout situé dans des organes spécifiques Dispersé au travers de l’organisme Antigène L’antigène dans l’organe est la cible d’une attaque immunitaire Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment dans les reins, articulations et peau Lésions Avec d’autres maladies spécifiques d’organe Avec d’autres maladies non - spécifiques d’organe Superposition

Maladies non - spécifiques d’organe Maladies spécifiques d’organe Thyroïde Noyau Estomac

CLASSIFICATION DES MAI Selon les organes - cibles - MAI spécifiques d’organes - MAI non spécifiques d’organes Selon les mécanismes pathogènes MAI à autoAc (type II): anémie hémolytique auto-immune/thyroidite MAI à immuncomplexes (type III) Lupus erythémateux disséminé/PR MAI à Lc T (type IV) Diabète insulinodépendant/psoriasis/SEP

et Immuncomplexes AUTO-AC MAI5 IMMUN COMPLEXES

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CLASSIFICATION DES MAI Selon les organes - cibles - MAI spécifiques d’organes - MAI non spécifiques d’organes - MAI à autoAc (type II) - MAI à immuncomplexes (type III) - MAI à Lc T (type IV) Selon les mécanismes pathogènes Selon la classe de CMH - MAI associées à HLA classe I (SA/Psoriasis) - MAI associées à HLA classe II (DID/PR)

MAI = MULTIFACTORIELLES Facteurs génétiques - modèles animaux/études familiales - association HLA/maladie Facteurs exogènes - agents pathogènes - médicaments - UV Facteurs hormonaux Facteurs inflammatoires

Prédisposition génétique Formes familiales et concordance de maladies chez jumeaux monozygotes Différences ethniques Modèles animaux (souris NOD, NZB….) Haplotype HLA (CMH classe I et classe II) présentation d’épitopes auto-immuns augmentée présentation inefficace d’autoAgs dans le thymus Notion de composante génétique sans gène anormal Transmission d’un facteur de risque, pas d’une maladie Souris NOD=diabète Souris NZB=lupus Notion de composante génétique sans gène anormal, on transmet un facteur de risque pas une maladie.

Association entre HLA et maladies autoimmunes 1 2 3 4 5 6 7 14 Maladie d’Addison (glande surrénale) B8 DR3 Diabète insulino dépendant (type I ou juvénile) DR3 DR4 DR3/4 B8 25 Polyarthrite rhumatoïde B8 DR4 Implication CMH variable selon les maladies T1D: prédisposition forte quand allèle DR3 et DR4, surtout s’ils sont associés Haplotype B8/DR3 souvent rencontrés dans les MAI (MSO) Maladie d’addison: insuffisance des glandes corticosurrénales Risque relatif Spondylarthrite ankylosante HLA-B27 90-100

Prédisposition génétique Polymorphisme de gènes impliqués dans la régulation immunitaire gène AIRE gène Foxp3 (IPEX, syndrôme lié à X) CTLA4 (Maladie de Graves (Basedow), Diabète de type 1) gènes des composants du complément (déficit en C1q, C2, C4) gène lpr: déficit en Fas (modèle murin) Souris NOD=diabète Souris NZB=lupus Notion de composante génétique sans gène anormal, on transmet un facteur de risque pas une maladie.

Association entre sexe et maladies autoimmunes Prédisposition hormonale Association entre sexe et maladies autoimmunes Incidence du ratio Femme / Homme 10 2 6 4 8 LED Polyarthrite rhumatoïde Sclérodermie Période d’activité ovarienne:, pic de fréquence entre 10 et 40 ans Sclérodermie 30-50 ans Cependant, maladires peuvent être plus graves chez les hommes que chez les femmes (sclérose en plaques) Syndrome de Sjögren Thyrotoxicose de Graves

Facteurs de l’environnement Médicaments, Stress, exposition UV….. Le métabolisme des médicaments est susceptible de modifier les composants du soi Néo-antigènes Pas de tolérance Exemple: apparition de lupus après exposition à la procaïnamide IFN-a dans les hépatites UV (lupus) Poussières minérales, produits chimiques

ANOMALIES DU SYSTEME IMMUNITAIRE Rupture de tolérance au « soi » altération de l’éducation thymique (anomalies de l’apoptose) rôle inducteur des Ags (autoAg) « soi » ignoré « soi » exclu « soi » modifié « soi » mimé Expression inappropriée de CMH classe II Anomalies des lymphocytes B

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7fonda Fas = apoptose Bcl2 = apoptose

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Dialogue clinico-biologique Diagnostic des MAI AutoAcs =marqueurs MAI - Immunofluorescence indirecte - Immunoprécipitation en gélose (Ouchterlony) - ELISA - ImmunoTransfert (Western Blot) - RIA (Test de Farr) Valeurs pronostics Evolution Spécificité Sensibilité AutoAcs principaux marqueurs immunologiques des MAI et sont utiles dans plusieurs circonstances: Établir un diagnostic difficile Poser le diagnostique étiologique suivi de l’évolution d’une MAI sous traitement Acs ne sont pas des outils de dépistage dans 1 population donnée=importance du titre VARIABLES Dialogue clinico-biologique Diagnostic délicat

Anticorps spécifiques d’organe (SO) Maladie d’Addison Surrénale Anti surrénale Syndrome de Goodpasture Rein Poumon Anti GBM Maladies bulleuses autoimmunes Peau Anti - Peau Maladie de Biermer Estomac Anti - FI SO Thrombopénie Plaquettes Anti - GP Anémie hémolytique Globules rouges Anti - GR Diabète Insulino dépendant Pancréas Anti - Insuline Neuropathie Nerf Anti - Myéline Myasthénie Jonction neuro musculaire Anti - R à l’ACH Thyroïdite de Hashimoto Maladie de Basedow Thyroïde Anti - Thyroglobuline Anti - TPO Anti - TSH R

Anticorps non spécifiques d’organe (NSO) Hépatite autoimmune (type 2) Anti Réticulum (LKM1) Cirrhose biliaire primitive Anti Mitochondrie (M2) Hépatite autoimmune (type 1) Anti Actine Maladie coeliaque AntiEndomysium Polyarthrite rhumatoïde Anti - Kératine NSO Ac ANTINUCLEAIRES Sclérodermie systémique Anti Centromètre LED (60 - 98 %) Anti - DNA natif LED (30 %) Anti Sm LED Connectivite mixte Anti - RNP LED (30 – 40 %) LI (100 %) PR Anti Histones LED Goujerot - Sjögren Anti - Ro / SSA LED Goujerot - Sjögren Anti - La / SSB

Traitement des maladies autoimmunes Objectifs Prévenir les poussées de la maladie S’opposer à l’évolutivité des atteintes viscérales Préserver l’insertion socioprofessionnelle Guérir la maladie en évitant effets indésirables

TRAITEMENT DES MAI Contrôle métabolique Immunosuppresseurs Anti-inflammatoires Manipulations immunitaires

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Mécanismes d’induction des réponses autoimmunes THSR macrophage activé Inflammation et HSR locale Libération de l’antigène séquestré Expression inappropriée du CMH sur des cellules non - APC Epithélium du tissu cible CTL Molécule de classe I du CMH Molécule de classe II du CMH Cellule Th Cellule Th Cellule Th activée CD4 TCR IFN g Cellule Tc IL - 2 CD8 Lésion tissulaire APC avec un Ag cross-réactif (mimétisme moléculaire) Cellule Th Ac contre les autoantigènes Y Aide Plasmocyte Y Cellule B Activation polyclonale

LES MALADIES AUTOIMMUNES (MAI): Genéralités Emmanuel Hermann- EC-pharma 2007

Comparaison entre les maladies spécifiques et non - spécifiques d’organe Spécifique d’organe Non - spécifique d’organe Surtout situé dans des organes donnés Dispersé au travers de l’organisme Antigène L’antigène dans l’organe est la cible d’une attaque immunitaire Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment dans les reins, articulations et peau Lésions Avec d’autres maladies spécifiques d’organe Avec d’autres maladies non - spécifiques d’organe Superposition

5fonda Il existe des MAI à la frontière entre NSO et SO. Diabète: diminution production d’insuline (augmentation glucose)

MAI5 Dépôt des IC dans vaisseaux=vascularites

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Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes Historique Début 1900: Paul Erlicht: description de la notion d’ »Horror autotoxicus » Années 1950: Macfarlane Burnett: description de la séléction clonale=élimination des clones autoréactifs Aujourd’hui: chaque individu contient des cellules autoréactives reconnaissant des autoantigènes: nécessité de mécanismes de contrôle Maladie auto-immune = rupture de la tolérance immunitaire qui contrôle l’activité des lymphocytes T et B vis-à-vis d‘autoantigènes exprimés par les organes et les tissus de l’organisme Errlich; le SI distibgue le soi du non-soi; toute anomalie dans la reconnaissance du soi déclenche l’apparition d’une autodestruction AutoAntigène: Ag du soi AutoAnticorps: Acs contre AutoAgs, anticorps naturels (Facteurs rhumatoïdes)

Contrôle du répertoire immunitaire Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes Un potentiel auto-immun existe chez tous les individus Les acteurs de la tolérance du soi Moelle osseuse (LcB): sélection négative, anergie Education thymique (Lct) Sélection négative Expression d’Ags de la périphérie (AIRE) Elimination des clones autoréactifs Echappement à la tolérance Pas d’Ag du soi présenté Faible avidité Sélection de lymphocytes T régulateurs (CD4+CD25+Foxp3+) Centrale Tolérance aux auto Ags Ignorance (absence de CMH ou de costimulation) Anergie et apoptose (Fas et Bcl2) pour LcB et LcT Rôle des cellules dendritiques Lymphocytes régulateurs: CD4+CD25+ Lc T CD4+ Th3 : production TGF-b Lc T CD4+ Tr1: production IL-10 Education + stricte pour LcT par rapport LcB, mais T contrôlent LcB Ignorance=pas de migration dans les tissus porteurs éventuellement d’autoantigènes, absence de co-stimulation Périphérique Contrôle du répertoire immunitaire auto agressif

Mécanismes de déclenchement de l’auto-immunité (multifactorielles) Hypothèses sur les mécanismes de rupture de la tolérance naturelle 1) Activation des cellules autoréactives ignorantes a) Rupture des barrières naturelles=libération des autoAgs séquestrés (chambre antérieur de l’œil, cerveau, spermatozoïdes) b) Antigènes cryptiques présentés par CMH c) Mécanismes d’apoptose 2) Activation des cellules autoréactives anergiques a) Le mimétisme moléculaire - Ag du streptocoque/myosine (Rhumatisme articulaire aigüe) - Mycobactéries/protéines du stress (Polyarthrite rhumatoïde) - Virus Coxsackie/GAD (Glutamate décarboxylase; diabète de type I) b) Activation des cellules présentatrices d’Ag c) Stimulation polyclonale non spécifique - Lc B (LPS, motifs nucléiques/récepteurs Toll, complexes immuns (IgG2a et FR) - Lc T (IFN-a) Mécanismes d’autoimmunisation=mécanismes hypothétiques de déclenchement de l’autoimmunité Rupture des barrières naturelles au cours d’un traumatisme Méthyldopa=antihypertenseur (maladies auto-hémolytique) Apoptose: autoags intracellulaires devenus visibles Épitope cryptique=non dominant 3) Défaut de délétion des cellules autoréactives 4) Rupture de tolérance induite par les cellules T régulatrices 5) Soi mimé=modification du soi par les médicaments - Méthyldopa (anémies hémolytiques autoimmunes) - procaînamide (Lupus)

Mécanismes d’induction des réponses autoimmunes THSR macrophage activé Inflammation et HSR locale Libération de l’antigène séquestré Epithélium du tissu cible CTL Molécule de classe I du CMH Molécule de classe II du CMH Cellule Th Cellule Th Cellule Th activée CD4 TCR IFN g Cellule Tc IL - 2 CD8 Lésion tissulaire Cellule Th Ac contre les autoantigènes Y Aide DC Plasmocyte Y Cellule B Activation polyclonale Présentation de l’autoantigène

Rôle inducteur des autoAgs Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes Conclusion Les maladies auto-immunes sont multifactorielles Anomalie de l’éducation des Lc T Anomalies des LcB Anomalies des mécanismes de régulation Expression inappropriée des molécules de CMH Fond génétique Environnement « soi exclu » séquestrations « soi ignoré » absence de présentation « soi modifié » médicaments « soi mimé » infections Rôle inducteur des autoAgs

SO Anticorps spécifiques d’organe (SO) Syndrome Maladie de Goodpasture d’Addison Surrénale Anti surrénale Syndrome de Goodpasture Rein Poumon Anti MBG Maladies bulleuses autoimmunes Peau Anti - Peau Maladie de Biermer Estomac Anti - FI SO Thrombopénie Plaquettes Anti - GP Anémie hémolytique Globules rouges Anti - GR Diabète Insulino dépendant Pancréas Anti - Insuline Neuropathie Nerf Anti - Myéline Myasthénie Jonction neuro musculaire Anti - R à l’ACH Thyroïdite de Hashimoto Maladie de Basedow Thyroïde Anti - Thyroglobuline Anti - TPO Anti - TSH R AutoAcs spécifiques de tissus TPO=thyroperoxydase Syndrôme de goodpasture: léson du rein et hémorragiespulmonairs Anti-MBG=anti-membrane basale glomérulaire

NSO Ac ANTINUCLEAIRES Anticorps non spécifiques d’organe (NSO) Hépatite autoimmune (type 2) Anti Réticulum (LKM1) Hépatite autoimmune (type 1) Anti Actine Cirrhose biliaire primitive Anti Mitochondrie (M2) Maladie coeliaque AntiEndomysium Polyarthrite rhumatoïde (FR) Anti - Kératine AntiANCA (polynucléaires) Vascularites, Glomérulonéphrites Ac ANTINUCLEAIRES Anti Centromètre LED (60 - 98 %) Anti - DNA natif Sclérodermie systémique LED (30 %) Anti Sm LED (30 – 40 %) LI (100 %) PR Anti Histones LED Goujerot - Sjögren Anti - Ro / SSA LED Goujerot - Sjögren Anti - La / SSB Acs nucléaires les + couramment utilisés par MAI systémique Anti-SSA et SSB d’isotype IgG response du lupus néonatal et bloc auriculo-ventriculaire Anti – U1RNP LED Connectivite mixte ribonucléoprotéines ribonucléoprotéines

Traitements des maladies autoimmunes Stratégies Suppression des auto-anticorps Plasmaphérèses Mécanismes non spécifiques sur l’activation des Lc et sur les cytokines Corticoïdes (Prednisolone) Cyclosporine A (LcT) Azathioprine (division cellulaire LcT et B) Méthotrexate (anti-inflammatoire, Lc T) Cyclophosphamide (LcB et LcT) Modification de la réponse immunitaire = Immunothérapie Inhibition des Lc T (anti-CTLA4, anti-CD3) inhibition des Lc B (anti-CD20=rifluximab; neutralisation de BAFF[belilumab], CD40L) Inhibition des cytokines (Anti-TNF-a=influximab) Immunoglobulines polyvalentes Possibilité de combinaison Ex: methotrexate + influximab; corticostéroïde+rifluximab (pas tjs corrélé avec diminution des autoAcs

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EXEMPLES DE MAI I. DIABETE (0.2 - 0.4 %) S.O. MAI de type I Did - Auto Ac anti-cytoplasme (ICA) (70-80 %) anti-surface ( ICSA) anti-insuline (16 - 30 %) anti-récepteur de l’insuline - CTL - HLA DR3, DR4

II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE (1 % à 3%) Clinique Pathologie Etiologie - facteurs hormonaux - facteurs génétiques - facteurs environnementaux

II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Immunologie = activation polyclonale B - auto-Ac (FR, AAN, AC antikératine) HS type III - complexes immuns pathogènes - cytokines proinflammatoires

II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Diagnostic - clinique (radiologique) Immunologique: FR peu d’AC anti ADN

Facteurs rhumatoïdes: FR Auto AC anti-Ig - retrouvés dans PR - souvent IgM (IgG, IgA) - présence dans autres pathologies Techniques de détection - agglutination Latex - R. de Waaler Rose - précipitation d’IgG agrégées - ELISA ou RIA en phase solide Détermination quantitative - atteinte articulaire - manifestations extraarticulaires - efficacité traitement

II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE Traitement AINS Antirhumatismaux Anti-inflammatoires stéroïdiens IS Anticytokines

III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE (0.5 à 1.5 ‰) Clinique Etiologie Immunologie ADN Histones ARN Ag nucl. sol. AC antinucléaires anomalies LcT anomalies LcB Cellules de Hargraves

III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Pathogénie Dépôt d’immuncomplexes: HS type III coagulation (Syndrome des antiphospholipides) lupus anticoagulant Lupus induit

Anticoagulant circulant (Antiprothrombinase) Anticorps antiphospholipides (APL) Anticardiolipines Anticoagulant circulant (Antiprothrombinase) Autres anticorps antiphospholipides APL Syndrome des antiphospholipides primitif Cancer Hémopathies Autres LED Maladies autoimmunes Syphilis Lyme Maladies infectieuses

III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Traitement AINS CS ± IS antimalariques

EVENTAIL DES MALADIES AUTOIMMUNES Spécifique d’organes Thyroïdite de Hashimoto Myxoedème primaire Anémie pernicieuse Maladie d’Addison Diabète sucré insulino-dépendant Pemphigoîde Sclérose en plaques Anémie hémolytique autoimmune Purpura thrombocytopénique Hépatite (HBs Ag négatif) chronique active Polyarthrite rhumatoïde Sclérodermie Non - spécifique d’organes Lupus érythémateux disséminé