LES FORMES PHARMACEUTIQUES A ADMINISTRATION CUTANEE IFSI, 11 janvier 2010

SOMMAIRE 1. Tissu cutané 2. Passage transdermique 3. Les formes pharmaceutiques pour administration cutanée 4. Administration mucosale 5. Administration trans-mucosale

SOMMAIRE 1. Tissu cutané 2. Passage transdermique 3. Les formes pharmaceutiques pour administration cutanée 4. Administration mucosale 5. Administration trans-mucosale

1. Tissu cutané 1.1. Présentation Système tégumentaire 1,2 et 2,2 m2 / 4 kg / 1,5 à 4 cm d’épaisseur / 7% masse corporelle Souple / Résistante / Barrière protectrice Trois parties distinctes : derme / épiderme / hypoderme pH à la surface de la peau : 4,5 Le pH contribue de façon importante aux mécanismes de défense de la peau. Il varie d’une région à l’autre du corps et surtout dans les affections cutanées, les variations pathologiques étant toutes dans le sens d’une alcalinisation.

1. Tissu cutané 1.2. Epiderme Epi - : dessus Principale structure protectrice du corps Epithélium stratifié kératinisé : 4 types de cellules / 4 ou 5 couches distinctes Peau épaisse : bout des doigts, paume des mains, pieds (5 couches) Epithélium : tissu de recouvrement de la surface et des cavités internes de l’organisme Endothélium : tissu formant le revêtement interne du cœur et des vaisseaux

1. Tissu cutané 1.2. Epiderme Kératinocytes (kera : corne)  kératine protectrice Mélanocyte (melas : noir)  mélanine (pigment) Cellules de Langerhans  système immunitaire Cellules de Merkel  récepteur sensoriel au toucher Le rôle principal des kératinocytes consiste à produire de la kératine, une protéine fibreuse qui confère aux cellules de l’épiderme sa structure protectrice. Les kératinocytes sont étroitement liés les uns aux autres. Ils proviennent de cellules qui se divisent de façon quasi continue par mitose et qui sont situées dans la partie la plus profonde de l’épiderme. A mesure que les kératinocytes sont poussés vers la surface de la peau par de nouvelles cellules, ils commencent à produire la kératine; les kératinocytes meurent durant leur migration. Nous renouvelons notre épiderme tous les 25-45 jours. Les cellules de Langerhans sont produites dans la MO avant de migrer dans l’épiderme

1. Tissu cutané 1.3. Derme Tissu conjonctif (lat. conjonctivus : qui sert à lier) Résistant et flexible Cellules : fibroblastes, fibrocytes, C du système immunitaire Matrice : collagène +++ Neurofibres Vaisseaux sanguin / lymphatique Follicules pileux et glandes sudoripares

1. Tissu cutané 1.4. Hypoderme 1.4. Organes annexes Sépare le derme des tissus sous-jacents Sa constitution varie beaucoup selon la région du corps considérée. Contient + / - panicules adipeux 1.4. Organes annexes Glandes sudoripares Appareil pilo-sébacé : poil + gaine + sébum Les glandes sudoripares sont constituées par un long tube qui s’enfonce dans l’hypoderme en s’enroulant L’appareil pilo-sébacé : constitution complexe : au centre le poil est inclus dans une dépression cutanée qui constitue le follicule pileux au fond duquel il vient s’insérer. Une gaine épithéliale entoure le poil. Dans la gaine vient se déverser le sébum excrété par la glande sébacée.

1. Tissu cutané

SOMMAIRE 1. Tissu cutané 2. Passage transdermique 3. Les formes pharmaceutiques pour administration cutanée 4. Administration mucosale 5. Administration trans-mucosale

2. Passage transdermique 2.1. Mécanismes Surface extérieure de la peau : résistance particulière (kératine, protéine difficilement attaquable par agents d’hydrolyse) Cellules riches en lipides et en cholestérol Et recouvertes d’une couche de matière grasse PASSAGE FACILITE POUR LES SUBSTANCES LIPOPHILES Pour les substances amphiphiles : diffusion + profonde voire systémique Couche de matière grasse sécrétée par la glande sébacée

2. Passage transdermique 2.1. Mécanismes Perméabilité réduite de la peau : faible fraction de la substance déposée est réellement absorbée Seules les substances très actives peuvent avoir une action générale sans passage systémique Couche cornée = zone de stockage, effets prolongés Sites d’action : sous-cutanée = action locale avec passage de l’endothélium vasculaire = action systémique (d’autant plus important que la peau est lésée et la surface d’échange importante) La couche cornée a la propriété de le libérer que progressivement les substances qu’elle absorbe ce qui conduit à des effets prolongés. Les substances qui la traversent, peuvent se concentrer dans les parties profondes de la peau et les régions sous-cutanées, ce qui est favorable à une action locale. Brûlés, bébés

2. Passage transdermique 2.2. Facteurs de variation Nature du PA : la peau se présente comme un filtre vivant très sélectif qui ne laisse passer que certains PA (lipophiles) L’excipient : sa nature chimique, ses propriété physiques et mécaniques, sa lipophilie ou son hydrophilie, la présence ou non d’agents tensio-actifs Facilite la pénétration Stable pour permettre une bonne conservation Compatible avec la formulation, malléable…

2. Passage transdermique 2.2. Facteurs de variation Région d’application : selon les régions du corps la couche kératinisée est plus ou moins importante et les follicules pileux plus ou moins nombreux Le degré d’hydratation de la peau : intervient dans la vitesse d’absorption percutanée / le degré d’hydratation peut être influencé par la nature de l’excipient pH de la pommade : intervient dans le degré d’ionisation des PA donc de leur pénétration

2. Passage transdermique 2.2. Facteurs de variation Etat de la peau : peau saine ou pas / type de maladie Dans le cas des plaies, la peau est alors détruite, elle ne joue plus son rôle de barrière protectrice Les règles pour le choix des excipients sont alors différentes : l’excipient n’a plus à avoir d’affinités pour les matières grasses Il suffit que la couche cornée superficielle soit enlevée pour que les possibilités de pénétration soient profondément modifiées. Quelle que soit la forme utilisée, et contrairement aux autres formes galéniques destinées aux autres voies d’administration, la dose de principe actif administrée à partir des produits dermatologiques n’est pas définie avec précision. Certes, la concentration du principe actif dans le médicament (exprimée en masse par unité de volume ou de masse) est parfaitement maîtrisée, mais la quantité de préparation appliquée est laissée totalement au libre arbitre de l’utilisateur. La difficulté est donc d’établir une posologie précise, sauf si des instruments de mesure sont ajoutés au conditionnement du produit (pompe doseuse, réglette mesure, tube gradué avec clé). Parallèlement à cette absence de posologie il ne faut pas oublier une seconde particularité de la voie percutanée : la durée du contact entre la peau et le produit. L’application externe fait que la formule administrée est en contact permanent avec l’environnement et qu’elle peut être, volontairement ou non, éliminée à tout moment par simple frottement (y compris avec les vêtements). Ces deux particularités, absence de posologie précise et durabilité de l’application, peuvent devenir les points critiques de l’efficacité d’un traitement topique.

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3. Formes pharmaceutiques 3.1. Formes semi-liquides 3.1.1. Pommades Les pommades proprement dites consistent en un excipient à phase unique dans lequel peuvent être dispersées des substances liquides ou solides Onctueuse, viscosité adaptée Pommades hydrophobes : non lavables, occlusives, pouvoir lubrifiant, émollient, protecteur (vaseline) Pommades absorbant l’eau Pommades hydrophiles : elles se liquéfient à TA, peuvent absorber les exsudats, non occlusives, facilement lavables (PEG) Un excipient hydrophobe constitue un revêtement occlusif qui maintiendra la peau sous-jacente très humide. Ex : pommade hydrophobe à base de corticoïdes, pénétration augmentée. Pommades absorbant l’eau : leurs excipients sont ceux d’une pommade hydrophobe dans lesquels sont incorporés des émulsifiants type E dans H

3. Formes pharmaceutiques 3.1. Formes semi-liquides 3.1.2. Crèmes Préparation multiphasiques émulsionnées : phase hydro-, phase lipophile, tensioactifs Crème hydrophobe : E / H Crème hydrophile : H / E Emulsion rompue au moment de l’application film résiduel +/- occlusif possédant à des degrés extrêmement variables un pouvoir lubrifiant, protecteur, hydratant  cosmétique Texture très variable allant du « lait » à des formes +/- épaisses Facilité d’administration +++  observance du traitement  efficacité clinique Selon leur composition et les additifs de texture utilisés, les préparations émulsionnées peuvent avoir des consistances (viscosités) très variées allant du “lait“ particulièrement fluide à des formes “crème“ plus ou moins épaisses (très appréciées des utilisateurs pour leurs caractères cosmétiques) voire à des textures très “pâteuses“ proches des pommades traditionnelles. Ce paramètre de viscosité est extrêmement important pour l’application du produit sur la peau car il conditionne en une large mesure la facilité d’application et est le premier paramètre perçu par le patient bien avant l’efficacité clinique. Les émulsions H/L ne sont pas lavablesà l’eau, les émulsion L/H en revanche le sont. Quel que soit le type d’émulsion, lors de l’application cutanée, les contraintes mécaniques subies par le produit par le simple frottement avec la main sur la peau, vont rompre la structure des émulsion. Les composants volatils (eau, silicones...) vont s’évaporer et il se forme à la surface de la peau un film résiduel plus ou moins important, plus ou moins gras, riche en composés non volatils (huile, tensioactifs, polyols....) exerçant un effet plus ou moins occlusif, et possédant à des degrés extrêmement variables un pouvoir lubrifiant, protecteur, hydratant pour la couche cornée.

3. Formes pharmaceutiques 3.1. Formes semi-liquides 3.1.3. Gels Les gels sont constitués par des liquides gélifiés à l’aide d’agents gélifiants !!! Viscosité finale de la préparation ajustable Gel hydrophile : film résiduel +/- adhésif, lavable, sensation rafraîchissante Gel hydrophobe : film résiduel +/- occlusif

3. Formes pharmaceutiques 3.1. Formes semi-liquides

3. Formes pharmaceutiques 3.1. Formes semi-liquides 3.1.4. Pâtes L’incorporation de poudres dans les gels aboutit à l’obtention de pâtes Ces préparations permettent de protéger facilement une surface cutanée importante à l’aide d’une couche mince et uniforme de poudre.

3. Formes pharmaceutiques 3.2. Formes solides 3.2.1. Poudres Utilisées telles quelles pour absorber les exsudats (talc) ou pour leur pouvoir couvrant, protecteur et lubrifiant Toutefois, elles peuvent contenir des PA sous forme pulvérulente : antifongiques, antiseptique

3. Formes pharmaceutiques 3.2. Formes solides 3.2.2. Patchs ou systèmes transdermiques Adm systémique, contrôlée, prolongée, par voie transcutanée pour les PA mal absorbés par voie digestive ou subissant une dégradation hépatique très importante Concentrations plasmatiques efficaces et stables sur la durée d’utilisation Indications : prévention CV : angor Substitution hormonale Antalgique Aide au sevrage tabagique Palliatif Anti-inflammatoire, analgésique (EMLA®)

3. Formes pharmaceutiques 3.2. Formes solides 3.2.2. Patchs ou systèmes transdermiques Composition : Support externe imperméable PA + élément de contrôle Elément adhésif Le dosage du PA est déterminé par la taille du patch En cas d’altération de la peau, d’augmentation de température (fièvre, couverture) et d’activité sportive ( irrigation sanguine sous la peau) : la résorption peut-être augmentée Risque de surdosage, d’IM Réactions d’hypersensibilité (adhésif) L’élément de contrôle constitue un frein à la diffusion passive du PA vers la peau, en régulant sa vitesse d transfert, il doit contrôler sa résorption cutanée et sanguine.

3. Formes pharmaceutiques 3.2. Formes solides 3.2.2. Patchs ou systèmes transdermiques

3. Formes pharmaceutiques 3.2. Formes solides 3.2.2. Patchs ou systèmes transdermiques Recommandations d’utilisation : alterner les sites d’application (absence de plis cutanés, éviter la poitrine) Peau glabre (sans poil ou poils coupés aux ciseaux), propre et sèche Remplacer un patch par un nouveau si celui-ci est tombé Renseigner la date de pose dans le DSI

3. Formes pharmaceutiques 3.3. Formes liquides 3.3.1. Lotions Forme liquide appliquée avec ou sans friction PA dissous ou en suspensions Solvant aqueux ou hydro-alcoolique Effet frais et calmant Solvant lipophile : liniment

SOMMAIRE 1. Tissu cutané 2. Passage transdermique 3. Les formes pharmaceutiques pour administration cutanée 4. Administration mucosale 5. Administration trans-mucosale

4. Administration mucosale 4.1. Lieux d’administration Muqueuse oculaire Muqueuse vaginale Muqueuse buccale Muqueuse pulmonaire Muqueuse nasale  Traitements locaux

4. Administration mucosale 4.2. Propriétés des muqueuses Composition : Couche de cellules épithéliales non kératinisées + tissu conjonctif Sécrétion de mucus aux propriétés immunitaires Résistance <<< tissu cutané Pouvoir d’absorption >>> tissu cutané

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.1. Les collyres, pommades ophtalmiques et inserts Pénétration des PA par la conjonctive, très vascularisée. Corps étranger : fermeture des paupières, larmoiement  il n’y a qu’une petite fraction du PA qui pénètre dans l’œil Risque de coloration (ex: rifampicine)

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.1. Les collyres, pommades ophtalmiques et inserts Collyres : solutions ou suspensions stériles aqueuses ou huileuses destinées à l’instillation oculaire Stériles, limpides, isotoniques, neutre, particules < 25m Récipients unidoses ou multidoses Durée de conservation : max 4 semaines après ouverture Proscrire le port de lentilles de contact Inserts : formes à LP, déposés comme une lentille (insolubles) ou bâtonnet pour œil sec (solubles) Risque de coloration (ex: rifampicine)

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.2. Les ovules et DIU Ovules vaginaux : Forme peu appréciée, en fondant libère une grande quantité de liquide Comprimés, capsule, gel, crème… DIU : dispositifs intra-utérins Avec (MIRENA®) ou sans libération d’hormones A visée contraceptive Risque de coloration (ex: rifampicine)

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.3. Les formes pour administration buccale Solutions bains de bouche pour administration locale Visée antiseptique / antibiotique Ex : Hextril®, bicarbonates, fungizone

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Les formes pour instillation auriculaire Solutions Laisser le temps à la solution d’atteindre le site d’action Visée antiseptique / antibiotique / anti-inflammatoire / bains d’oreilles CI : perforation tympanique

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Au niveau des poumons avec différents niveaux : Trachée (20 - 30 m) Bronches (10 - 20 m) Bronchioles terminales (3 - 5 m) Canaux alvéolaires et alvéoles pulmonaires (< 3 m) Avantages : Facilité d’emploi, meilleur dosage, stérilité mieux conservée, diffusion supérieure Inconvénients : Taille des particules, système d’administration

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Indications : asthme : ttt de la crise et de fond Mucoviscidose : fluidification des sécrétions, antibiothérapie, bronchodilatation BPCO Œdème de Quincke

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Adm par inhalation Préparations pour inhalation : destinées à être administrées dans les poumons sous forme de vapeurs ou d’aérosols peuvent contenir des gaz propulseurs, des co-solvants, des diluants, des conservateurs… ces excipients n’exercent aucun EI sur les fonctions de la muqueuse du tractus respiratoire et de ses cils Aérosols : dispersion de particules solides ou liquides dans un gaz Systèmes d’administration = générateur d’aérosol : nébuliseur, inhalateur pressurisé Les préparations destinées à être converties en vapeur obtenues à partir de solutions, dispersions ou préparations solides qui sont généralement ajoutées à de l’eau chaude dont la vapeur générée est inhalée. Préparation bien connue des personnes âgées et qui représente une façon pratique et rapide de traiter les voies respiratoires supérieures

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Générateurs d’aérosols : transforment extemporanément le liquide médicamenteux en fines particules de l’ordre du micron Nébuliseurs : Ils comprennent : une source de gaz sous pression (6-8L/min) Une chambre de nébulisation formée de la solution à nébuliser + buse d’arrivée du gaz comprimé (le gicleur) + buse d’alimentation Filtres pour retenir grosses particules Avantages : nébulisation continue, doses élevées => soins intensifs, humidification des voies aériennes, mélange de PA

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Nébuliseurs :

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Inhalateur pressurisé Préparations liquides conditionnées en récipients spéciaux comportant une valve doseuse (« Spray » VENTOLINE®) Maintenues sous pression avec des gaz propulseur liquéfiés valve / bouton poussoir Inconvénients : coordination mains poumons => aérosols doseurs avec chambre d’inhalation

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Inhalateur pressurisé

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Inhalateur pressurisé

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Inhalateur à poudre sèche : Ils permettent d’« aérosoliser » une dose déterminée de poudre micronisée conditionnée dans une gélule, une alvéole… La désagrégation mécanique de la poudre est obtenue par passage à travers un dispositif spécifique activé par l’inspiration du malade Avantages : compact et facilement transportable, activé par le souffle, aucun gaz propulseur, compteur de doses intégré Inconvénients : demande un flux inspiratoire modéré à important, déposition oro-pharyngée possible, disponibilité des médicaments, perforation de la gélule. Pas de coordination mains-poumons

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.4. Voie pulmonaire Inhalateur à poudre sèche : Pas de coordination mains-poumons

4. Administration mucosale 4.3. Formes pharmaceutiques 4.3.5. Voie nasale Spray décongestionnant Corticoïdes

SOMMAIRE 1. Tissu cutané 2. Passage transdermique 3. Les formes pharmaceutiques pour administration cutanée 4. Administration mucosale 5. Administration trans-mucosale

5. Administration trans-mucosale 5.1. Lieux d’administration Muqueuse rectale Muqueuse sub-linguale  Traitements locaux  Passage systémique possible

5. Administration trans-mucosale 5.2. Formes pharmaceutiques 5.2.1. Les suppositoires, lavements Avantages : absorption rapide, médicament soustrait à l’action des sucs gastriques, facilités d’administration chez les malades alités et les nourrissons Muqueuse rectale a un pouvoir d’absorption semblable à celui de la muqueuse de l’intestin grêle Les PA passent très rapidement dans la circulation sanguine  passage systémique

5. Administration trans-mucosale 5.2. Formes pharmaceutiques 5.2.1. Les suppositoires, lavements Sens d’introduction : extrémité plate en premier Action locale : anti-hémorroïdaire (titanoréine), laxatifs (MICROLAX®, NORMACOL®, suppositoire glycériné) anti-inflammatoire (à base de corticoïdes) Action systémique : antipyrétique, antibiotique…

5. Administration trans-mucosale 5.2. Formes pharmaceutiques 5.2.2. Les formes pour adm sublinguale Avantages : absorption rapide, médicament soustrait à l’action des sucs gastriques, pas d’effet de premier passage hépatique Les PA passent très rapidement dans la circulation sanguine  passage systémique Action systémique : spray à la TNT dans le ttt dans la crise angoreuse ACTIQ® : administration buccale trans-muqueuse par application sur la face interne de la joue

5. Administration trans-mucosale 5.2. Formes pharmaceutiques 5.2.2. Les formes pour adm sublinguale