Modélisation : approche par les moments statistiques Alain Bousquet-Mélou M2Pro P2M

Synonymes Approche par les Temps Moyens de Résidence (Mean Residence Time = MRT) Approche Modèle-independante Approche Non-compartimentale Approche par les Moments Statistiques

Moments statistiques Décrivent la distribution d’une variable aléatoire : position, dispersion, forme ... Valeurs de la variable aléatoire Mean Standard deviation

X = temps passé dans le système Moments statistiques Soit X une variable aléatoire et f(x) sa fonction densité de probabilité Moment d’ordre n : Expression mathématique Paramètre pharmacocinétique X = temps passé dans le système = « Area Under the Curve = « Area Under the (first) Moment Curve

Approche par les Moments Statistiques Interprétation stochastique du devenir d’une molécule On considère le comportement individuel de chaque molécule Hypothèse : les mouvements entre les espaces cinétiques (transfert) sont indépendants et selon des probabilités fixes Le temps passé dans le système par chaque molécule est considéré comme une variable aléatoire Les moments statistiques sont utilisés pour décrire la distribution de cette variable aléatoire Ils renseignent de façon plus générale sur le comportement des molécules dans le système

Le Temps Moyen de Résidence

Temps Moyen de Résidence Principe (1) : Entrée à T = 0 On veut mesurer le temps que chaque molécule administrée passe dans le système : t1, t2, t3…tn MRT = la moyenne de tous les temps passés MRT = n1*t1 + n2*t2 + n3*t3 +...+ nn*tn N Sorties : aux temps t1, t2, …,tn Avec N = n1 + n2 + n3 + … + nn

Temps Moyen de Résidence Principe (2) : Sous un minimum d’hypothèses, la courbe des concentrations plasmatiques fournit les informations permettant de calculer le temps moyen passé dans le système

Temps Moyen de Résidence Principe (3) : Entrée (substance exogène, endogène) Compartiment central (mesure) recirculation échanges Sortie unique : excrétion, metabolisme Une seule sortie, à partir du compartiment de mesure Elimination du premier ordre : cinétique linéaire

Temps Moyen de Résidence Principe (4) : N molécules administrées dans le système à t=0 Toutes les molécules éliminées à t1 ont un temps de résidence dans le système égal à t1 Conséquence de la linéarité AUCtot est proportionnelle à la dose, donc à N Le nombre n1 de molécules éliminées dans l’intervalle [t1 ; t1+t] est proportionnel à AUCDt: C (t) C1 t1 C(t1) x t AUCtot X N n1 = AUCDt =

Temps Moyen de Résidence Principe (5) : Avec t petit : toutes les molécules éliminées à t1 + t ont un temps de résidence égal à t1 On fait la somme de tous les temps de résidence : - n1 molécules passent t1 dans le système, - n2 molécules passent t2 dans le système … C C1 Cn C(1) x t AUCTOT t1 : t1 x x N tn : tn x x N n1 tn (t) t1 C(n) x t AUCTOT C1 x t x N Cn x t x N MRT = t1x   tn x N AUCTOT AUCTOT

Temps Moyen de Résidence Principe (6) : C1 x t x N Cn x t x N MRT = t1x   + tn x  N AUCTOT AUCTOT MRT = t1x C1 x t  + tn x Cn x t AUCTOT  ti x Ci x t  t C(t) t MRT = = AUCTOT  C(t) t

Temps Moyen de Résidence Limits of the method: Central compartment (measure) 2 exit sites Statistical moments obtained from plasma concentration inform only on molecules eliminated by the central compartment

Les méthodes de calcul Analyse non-compartimentale Trapèzes (intégration numérique) Ajustement avec une équation polyexponentielle Paramètres de l’équation : Yi, li Analyse avec un modèle compartimental Paramètres du modèle : kij

C(t) en fonction de t txC(t) en fonction de t From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics – Concepts and Applications, 3rd edition, Williams and Wilkins, 1995, p. 487.

Trapèzes linéaires ou log-linéaires Analyse non-compartimentale Calcul des aires par intégration numérique Trapèzes linéaires ou log-linéaires  (ti - ti-1) x (Ci + Ci-1) 2 (Ci x ti + Ci-1 x ti -1) AUC AUMC

Analyse non-compartimentale AUC Determination AUMC Determination C x t (mg/L)(hr) 2.00 3.39 3.50 3.01 0.45 Area (mg.hr2/L) - 1.00 5.39 6.89 6.51 7.52 9.80 37.11 Time (hr) C (mg/L) 0 2.55 1 2.00 3 1.13 5 0.70 7 0.43 10 0.20 18 0.025 Area (mg.hr/L) - 2.275 3.13 1.83 1.13 0.945 0.900 Total 10.21

Analyse non-compartimentale Par extension, on appelle analyse non compartimentale l’utilisation de la méthode des trapèzes pour calculer les aires et les paramètres paharmacocinétiques dérivés MRT = AUMC / AUC Clairance = Dose / AUC Vss = Cl x MRT = F% = AUC EV / AUC IV DEV = DIV Dose x AUMC AUC2

Les méthodes de calcul Analyse non-compartimentale Trapèzes (intégration numérique) Ajustement avec une équation polyexponentielle Paramètres de l’équation : Yi, li Analyse avec un modèle compartimental Paramètres du modèle : kij

Ajustement avec une équation Calcul des aires par intégration mathématique Pour n=1

Les méthodes de calcul Analyse non-compartimentale Trapèzes (intégration numérique) Ajustement avec une équation polyexponentielle Paramètres de l’équation : Yi, li Analyse avec un modèle compartimental Paramètres du modèle : kij

K = Analyse avec un modèle compartimental a11 a12 a21 a22 Exemple : système à deux compartiments Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles X1 X2 a11 a12 dX1/dt K = a21 a22 dX2/dt

(-K-1) = Analyse avec un modèle compartimental MRT11 MRT12 MRT21 MRT22 Exemple : système à deux compartiments Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles Alors la matrice (- K-1) donne les MRT dans les compartiments Dose dans 1 Dose dans 2 MRT11 MRT12 Comp 1 (-K-1) = MRT21 MRT22 Comp 2 MRTsystème = MRTcomp1 + MRTcomp2

K = (-K-1) = Analyse avec un modèle compartimental 1 D a11 a12 a21 a22 x D a21 - a11 avec D = a11xa22 – a12xa21

MRT Système Une propriété fondamentale des MRT : ADDITIVITE Temps Moyens d’absorption / de dissolution MRT des compartiments central et périphériques

Temps Moyen d’Absorption (MAT)

Le Temps moyen d’absorption Définition : temps moyen nécessaire à l’arrivée du médicament dans le compartiment central IV EV Ka A 1 K10 F = 100% ! Car biodisponibilité = 100%

Le Temps moyen d’absorption Biodisponibilité incomplète IV Ka1 EV A 1 K10 Ka2

Une seule sortie du système par le compartiment d’observation ! Le Temps moyen d’absorption Biodisponibilité incomplète IV Ka1 EV A 1 K10 Ka2 Quelle condition nécessaire à la validité du calcul par les aires n’est-elle pas vérifiée ? Une seule sortie du système par le compartiment d’observation !

Le Temps moyen d’absorption Ka1 K10 Ka1=Ka2=0.5 K10= 1 Ka2 = 1 + 1 = 2 h = 1 + 0.5 x1 = 1.5 h

Relation entre MRTA et MAT Biodisponibilité incomplète IV Ka1 EV A 1 K10 Ka2 avec

Relation entre MRTA et MAT 1 1 A B K10 K10 1 4 1 1 MRTA = = 0.5 h MRTB = = 0.2 h (1 + 1) (4 + 1) 1 1 F = = 0.5 F = = 0.2 (1 + 1) (4 + 1) 0.5 0.2 MATA = = 1 h MATB = = 1 h 0.5 0.2

Temps Moyen de Dissolution (MDT)

Le Temps moyen de dissolution Mesure in vivo de la vitesse de dissolution dans le tractus digestif comprimé solution dissolution absorption solution Tractus digestif sang MDT = MRTcomprimé - MRTsolution

Temps Moyen de Résidence dans le compartiment central (MRTC) et le compartiment périphérique (MRTT)

MRTcentral et MRTtissus Entrée MRTC MRTT MRTsystème = MRTC + MRTT Sortie (unique) : excrétion, métabolisme

Le Temps Moyen de Transit (MTT)

Le Temps moyen de transit (MTT) Définition : Durée moyenne d’une visite dans un compartiment

Compartiment central : MTTcentral Le Temps moyen de transit (MTT) Compartiment central : MTTcentral Après administration intraveineuse N.B. : nécessite une estimation précise de C(0)

Le Nombre Moyen de Résidences (MRN)

Le Nombre moyen de visites (MRN) Définition : Nombre moyen de fois que chaque molécule entre dans un compartiment après son injection dans le système Nombre moyen de visites dans un compartiment Pour un compartiment : MRN = MRT MTT

Interprétation stochastique du comportement cinétique Nombre Moyen de visites R+1 R IV Cldistribution MRTC (toutes les visites) MTTC (une seule visite) MRTT (toutes les visites) MTTT (une seule visite) R nombre de cycles Clredistribution Clelimination

Interprétation stochastique du comportement cinétique Après administration intraveineuse MRTsystème = AUMC / AUC MRTT = MRTsystème- MRTC MRTC = AUC / C(0) R + 1 = MRTC MTTC MTTC = -C(0) / C’(0) MTTT = MRTT R

Déterministe vs stochastique Interprétation stochastique du comportement cinétique Déterministe vs stochastique Digoxin 21.4 e-1.99t + 0.881 e-0.017t Cld = 52 L/h 0.3 h MTTC : 0.5h MRTC : 2.81h Vc 34 L MTTT : 10.5h MRTT : 46h VT : 551 L 4.4 41 h ClR = 52 L/h Stochastique Cl = 12 L/h Déterministe 1.56 h-1 Vc : 33.7 L VT : 551L MRTsystem = 48.8 h 0.095 h-1 0.338 h-1 t1/2 = 41 h

Déterministe vs stochastique Interprétation stochastique du comportement cinétique Déterministe vs stochastique Gentamicin y =5600 e-0.281t + 94.9 e-0.012t Cld = 0.65 L/h t1/2 =3h MTTC : 4.65h MRTC : 5.88h Vc : 14 L MTTT : 64.5h MRTT : 17.1h VT : 40.8 L 0.265 t1/2 =57h ClR = 0.65 L/h Stochastique Clélimination = 2.39 L/h Déterministe 0.045 h-1 Vc : 14 L VT : 40.8L MRTsystem = 23 h 0.016 h-1 0.17 h-1 t1/2 = 57 h