Sang et coagulation, bilan d ’hémostase, principes des tt anticoagulants et surveillance Dr O.BIZEAU CHR ORLEANS Définitions: l ’hémostase: =désigne l ’ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des saignements spontanés et l ’arrêt des hémorragies en cas de lésion vasculaire. = maintien du sang à l ’état liquide = maintien de la masse sanguine (occlusion des brèches vasculaires)

Les syndromes hémorragiques= défaillance de l ’hémostase Les thromboses= hémostase aberrante, « en excès » le facteur déclenchant= la rupture vasculaire Intervention de plusieurs « acteurs » - la paroi vasculaire - des facteurs de coagulation - les cellules sanguines (plaquettes surtout++) - les agents de la fibrinolyse, la plasmine

Plusieurs étapes : - l ’hémostase primaire: dure 3 à 5 min: se forme un agrégat de plaquettes. - l ’hémostase secondaire: de 5 à 10 min: consolidation du caillot de fibrine (insoluble). - la fibrinolyse: en 48 à 72h, dissolution du caillot : retour à une circulation sanguine normale

Régulation complexe de ces étapes: =permet un équilibre entre coagulation et fibrinolyse En pathologie : -hémorragies si défaut de coagulation et/ou hyperfibrinolyse -thromboses si excès de coagulation et/ou hypofibrinolyse L’intérêt de connaître la physiologie de l ’hémostase= c ’est l ’étude - des maladies hémorragiques acquises ou congénitales - des maladies thrombo-emboliques - de beaucoup de pathologies (choc septique, athérosclérose…)

HEMOSTASE PRIMAIRE = le temps vasculaire et plaquettaire = formation d ’un agrégat de plaquettes ou thrombus blanc -suffisante pour stopper une hémorragie des petits vaisseaux -nécessaire (freine), mais insuffisante pour les gros vx. Ce thrombus est fragile

Quels acteurs interviennent dans L ’H primaire? Essentiellement - le vaisseau - les plaquettes sanguines - 2 facteurs plasmatiques (facteur WILLEBRAND, fibrinogène)

Déroulement de l ’hémostase primaire A) un temps vasculaire = vasoconstriction immédiate réflexe (petits vaisseaux) ralentit le flux sanguin B) un temps plaquettaire 1) adhésion des plaquettes = sur la paroi vasculaire, rôle essentiel du facteur WILLEBRAND: entraîne l ’activation des plaquettes 2) agrégation des plaquettes = formation du thrombus blanc

Comment s ’explore l ’hémostase I ? A)un test fondamental= le temps de saignement (TS)++ = le temps nécessaire à l ’arrêt du saignement provoqué par une petite coupure (lésion des petits vx superficiels) = test global, seul test in vivo B)Technique standardisée, personnel entraîné pour résultat fiable 1)Classiquement= la méthode d ’IVY++

3 points de piqûre à l ’avant bras (microlances Becton-Dickinson) Nle= 1à 4 min 2)Dispositifs à usage unique++ : plus sensibles, mieux standardisés = techniques IVY- incision (SIMPLATE, SURGICUT...) Nle= 2 à 8 min 3)Interrogatoire ++ - enquête médicamenteuse (prise d ’aspirine, corticoïdes…) -maladies associées -hémorragies...

C) Interprétation d ’un allongement du TS = vérifier par un 2ième test = contrôle de numération des plaquettes - 1) Anomalie des plaquettes : en nombre (thrombopénie), en qualité (thrombopathie) Comptage sur sang total, avec l ’hémogramme; prélèvement veineux sur EDTA; toute thrombopénie : vérifiée sur lame. Nle= 150 à 400 x 10 9/l risque hémorragique si < 30x 10 9/l Si TS allongé et nb Nl de plaquettes, recherche de troubles des fonctions plaquettaires (test d ’agrégation)

- 2) Maladie de Willebrand = la plus fréquente des maladies hémorragiques congénitales 1 à 3 cas pour 5000 3)Déficit en fibrinogène : exceptionnel 4) Anémie sévère (<8g/dl) 5)Anomalie du vaisseau

L ’hémostase secondaire Rappel : Hémostase I= le thrombus blanc : hémostase imparfaite = assure la consolidation du caillot 3 grandes étapes : - la génération de prothombinase - la formation de thombine - la formation de fibrine

Quels éléments interviennent dans l ’ hémostase II ? -des facteurs tissulaires et plaquettaires -des facteurs plasmatiques++ =connus à partir de déficits génétiques = définis par un nom, un No en chiffres romain (I à XIII) = valeur exprimée en % (Nle 60 à 100%) Ex: I= fibrinogène IX= facteur antihémophilique B VII= facteur antihémophilique A =certains facteurs ont une synthèse dépendante de la vit K Ex: II,VII, IX, X,

Comment se déroule l ’hémostase secondaire ? A) la génération de thombine (II) =lésion du vaisseau et libération de facteurs tissulaires, =activation de facteurs de coagulation en cascade B) transformation du fibrinogène en fibrine = activation de la thombine = permet la formation d ’un caillot de fibrine= le thombus rouge

Comment s ’explore l ’hémostase II ? -Tests in vitro exclusivement -Ponction veineuse au pli du coude, garrot peu serré; -1ers ml non retenus (tubes en 2ième position, remplissage correct tests à faire rapidement, dans les 2h.) Résultats en 30-40 min - préciser les tt éventuels++ Essentiellement 3 tests++ - le taux de prothrombine(TP) avec INR (=Temps de Quick) -le temps de céphaline activé (TCA) - le dosage du fibrinogène, + temps de thrombine (TT)

1) TCA++ = test global (dépend de plusieurs facteurs) = résultats en s/témoin = temps de coagulation d ’un plasma citraté déplaquetté, avec 1 activateur= céphaline TCA normal= 33 s ; si > de 6 s= pathologique =s’allonge sous héparine, non modifié par AVK

si TCA allongé, possibilité de dosages spécifiques: Ex - facteurs VIII, IX, XI, XII déficit en facteur VIII (=hémophilie A), en facteur IX (hémophilie B) - anticoagulants circulants… = autoanticorps dirigés contre 1 facteur de coagulation (transfusions multiples), ou 1 phase de coagulation (maladies autoimmunes type lupus)

2) TP =temps de coagulation global = taux de prothrombine = résultats exprimés - en s /témoin (T Quick) Nle= 70- 100% - en INR++ (=International Normalized Ratio) -Si baisse du TP (=allongement du TQ), dosages spécifiques possibles ( facteurs II, VII, X et V)

TP = insensible aux héparines, baisse sous AVK 3) le temps de thrombine = explore la fibrinoformation = toujours complété par le dosage du fibrinogène++ (Nle= 2-4g/l)

LA FIBRINOLYSE = assure la dissolution du caillot de fibrine++ =fait intervenir des activateurs et des inhibiteurs = un acteur principal= le plasminogène: activé s ’appelle la plasmine: dégrade la fibrine

=exploration selon données cliniques+ troubles d ’hémostase: 1) un test global=le test de Kaula Nle= > 3h 2) tests spécifiques -dosages de plasminogène, fibrinogène, des PDF et des D dimères. 3) en pratique, souvent -si thrombose: dosage des D dimères++ -si hémorragie (=hyperfibrinolyse): dosage du fibrinogène++

Anomalies d ’hémostase II prédisposant aux thromboses =risques de plébites/ embolie pulmonaire 1) déficits en régulateurs de coagulation = Déficit en antithrombine III : 3% des plébites récidivantes =déficits en protéine C, S : 6% des plébites = Résistance à la protéine C 5-10% population: impliqué dans 20% des plébites =Mutation du facteur II 10% des plébites; favorisé par tabac++ 2) présence d ’un anticoagulant circulant (lupus) 3)anomalies de fibrinolyse

Anomalies d ’hémostase prédisposant aux hémorragies A) hémostase I -thrombopénies -thrombopathies -maladie de Willebrand B) hémostase II -déficits en facteurs VIII(= hémophilie A) -déficits en IX (= hémophilie B) C) fibrinolyse -hyperfibrinolyse (secondaire lors de Coagulation intravasculaire disséminée)

TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS, PRINCIPES, SURVEILLANCE LES HEPARINES LES ANTIVITAMINES K (AVK)

I) LES HEPARINES =2 types d ’héparine =administration exclusivement parentérale (IV, SC) =action sur 1 inhibiteur de coagulation= l ’antithrombine III =action anti Xa et anti IIa

A) Héparines « non fractionnées » = héparines standard = utilisation ancienne dans le tt des thromboses = grosses molécules hétérogènes =pic d ’activité en 3-4 h, 1/2 vie 60à 90 min B) les HBPM= héparines de bas poids moléculaire Action plus marquée sur le facteur Xa++ pic d ’activité: 3-4 h, élimination rénale. Ex LOVENOX, INNOHEP, FRAXIPARINE...

SURVEILLANCE DES TT PAR HEPARINE =bilan d ’hémostase initial nécessaire + numération des plaquettes 2 FOIS/semaine =différente si tt curatif ou préventif, si héparine standard ou HBPM A) héparine standard 1) tt préventif usage rare depuis HBPM -SC; 2 injections/j, pas de surveillance biologique, hors plaquettes

2) tt curatif but= stopper une thrombose -SC, 3 injections/24h, plus souvent perfusion IV, en SE++ -Bolus initial 50 à 100UI/kg, puis 500UI/kg/j -surveillance quotidienne par le TCA++, prélevé n ’importe quand -s ’allonge de 1.5 à 3 fois le témoin - dosage possible de l ’héparinémie: reflet de la quantité circulante -surveillance des plaquettes++: 2 fois/semaine

B) LES HBPM 1) tt préventif++ Très utilisées : durée de vie longue, rareté des thrombopénies, surveillance plus simple. 1à 2 injections SC/j; pas de surveillance, hors plaquettes 2) tt curatif Posologies identiques: 100UI/kg toutes les 12h TCA peu ou pas modifié Intérêt du dosage de l ’activité anti Xa: comprise entre 0.5 et 1UI/ml

Dosage réalisé à J2, entre la 3ième et la 4ième h après l ’injection Thrombopénies à l ’héparine 2 types: - précoces, modérées (>100000 ): 2- 3 premiers j= bénignes poursuite possible. -tardives: entre le 5ième et 15ième j= rares et graves = impose l ’arrêt immédiat; usage d ’ORGARAN (SCou IV) 2 à 3 injections/j selon le poids (ex 2000U x2/j, tt curatif)

SURVEILLANCE DES TT PAR AVK = empêchent la synthèse des facteurs vit K dépendants (II, VII, IX, X, protéine C, S) = anticoagulants par voie orale++ =Le test essentiel = TP variable d ’un laboratoire à l ’autre: intérêt de l ’INR, car standardisation++

Ex de zones thérapeutiques recommandées: - prévention et tt de thromboses veineuses, embolies pulmonaires INR entre 2 et 3 - prothèses valvulaires mécaniques (les plus anciennes), embolies récidivantes: INR entre 3 et 4.5 Au delà= surdosage, avec risque hémorragique++

Les relais Héparine- AVK = nécessaires dans les 2 sens -héparine vers AVK: Ex : après 1 épisode aigu de thrombose - AVK vers héparine Ex: chirurgie programmée = toujours délicats++: risque de sous ou surdosage

Ex Relais héparine- AVK =équilibre des AVK souvent en 4 à 6 jours Dose d ’entretien impossible à prévoir -si HBPM : TP-INR tous les 2 j -si héparine : TCA/j jusqu ’à INR stable